孔大陆教授组稿｜王文鹏医生：MSI-H/dMMR型结直肠癌免疫治疗进展

分类：健康

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2022-07-04

编者按：【专家组稿】以匠心，敬初心。本期组稿由天津医科大学肿瘤医院结直肠科主任孔大陆教授担任执行主编，特邀结直肠癌外科领域专家进行学术观点分享，共计7期，以供交流。

第一期

执行主编：孔大陆教授

题目：MSI-H/dMMR型结直肠癌免疫治疗进展

作者：王文鹏天津医科大学肿瘤医院结直肠科

专家简介

孔大陆 教授

天津医科大学肿瘤医院结直肠肿瘤科主任、主任医师

天津市政协委员

中华医学会肿瘤学分会结直肠肿瘤学组副组长

中国抗癌协会大肠癌专业委员会常委

中国抗癌协会纳米肿瘤学专业委员会常委

中华结直肠癌MDT联盟主席

中国NOSES联盟会员

中国研究型医院学会肿瘤外科专业委员会常委

中国医师协会结委员会外科专业委员会委员

天津市医师协会肛肠医师分会副会长

天津市医学会外科学会结直肠外科学组副组长

天津市教科文卫体事业发展促进会医卫专委会副主任

北京肿瘤学会结直肠肿瘤专业委员会常委

王文鹏 医生

天津肿瘤医院结直肠肿瘤科医师、讲师、医学博士

第一作者发表SCI、中文核心期刊文章六篇

国家癌症中心发布的最新中国癌症发病情况，结直肠癌发病率位居第二位，死亡率位居第四位，两者逐年呈上升趋势。免疫检查点抑制剂治疗是目前结直肠癌研究的热点，而微卫星不稳定性（MSI）或错配修复基因状态（MMR）是结直肠癌最佳的免疫治疗疗效预测指标。基于MSI/MMR，分为高度微卫星不稳定（MSI-H）/错配修复基因缺陷（dMMR）型和微卫星稳定（MSS）/错配修复基因完整（pMMR）型，其中MSI-H/dMMR型占结直肠癌大约15%，属于免疫治疗效果“敏感人群”，而MSS/pMMR型属于免疫治疗“无效人群”。

一、MSI-H/dMMR型结直肠癌免疫治疗机制

MSI-H/dMMR型结直肠癌患者的肿瘤细胞表面细胞程序性死亡-配体1（PD-L1 ）/PD-L2表达显著上调，可与效应性T细胞上的PD-1受体结合抑制T细胞对肿瘤细胞的免疫杀伤效应，免疫检查点抑制剂可以阻断PD-L1 /PD-L2与PD-1受体结合从而增强机体免疫系统杀伤肿瘤细胞。

此外，研究发现，肿瘤基因突变负荷与结直肠癌免疫治疗效果也成正相关，这可能是由于具有高度肿瘤突变负荷的肿瘤细胞会表达更多的多肽类抗原，这些抗原容易被机体免疫细胞识别为非己细胞，从而诱发T细胞激活和杀伤癌细胞。MSI-H/dMMR型结直肠癌患者的肿瘤细胞常伴有肿瘤基因高突变负荷。

二、免疫检查点抑制剂PD-1单抗单药治疗MSI-H/dMMR型转移性结直肠癌（mCRC）敏感人群的疗效

KEYNOTE-016 II期临床试验研究2015年初期结果显示帕博利珠单抗治疗标准方案失败的mCRC敏感患者客观缓解率（ORR）40%^[1]。之后该研究纳入更多MSI-H/dMMR型mCRC耐药的敏感人群，2017年临床试验结果出示mCRC标准治疗耐药患者的ORR为52%，疾病控制率（DCR）89%，且所有患者均未达到中位无进展生存时间（PFS）和总生存时间（OS）^[2]。CheckMate-142是一项开放、多中心II期临床试验，这项研究有三个队列，其中一个队列是研究单药纳武单抗用于标准治疗失败的MSI-H/dMMR型mCRC人群，其ORR为31.1%，DCR为69%。所有治疗有效的患者均未达到中位缓解时间^[3]。

以上两项研究是PD-1单抗用于治疗二线或三线化疗治疗失败后的MSI-H/dMMR型mCRC。KEYNOTE-177 III期临床试验评估了单药帕博利珠单抗一线治疗MSI-H/dMMR型mCRC疗效，共纳入307例既往未接受任何治疗的MSI-H/dMMR型mCRC患者，按1∶1比例随机分为免疫治疗组和化疗+靶向组，免疫治疗组与化疗+靶向组的ORR分别为43.8%和33.1%。在发生ORR的患者中，免疫治疗组的83%病人在24个月治疗过程中持续在起效，而化疗+靶向组持续起效的病人仅占35%^[4]。

三、免疫检查点抑制剂PD-1单抗联合用药治疗MSI-H/dMMR型mCRC敏感人群的疗效

CheckMate-142另一个队列研究内容是评估PD-1 单抗和细胞毒性 T 细胞相关抗原-4（CTLA-4）单抗联合免疫治疗既往化疗失败的MSI-H/dMMR型mCRC，CTLA-4单抗可以通过阻断T淋巴细胞膜表面CTLA-4与其配体CD80 /86结合促进T细胞活化，从而增强机体免疫系统杀伤肿瘤细胞。该研究纳武单抗联合伊匹木单抗治疗MSI-H/dMMR型mCRC的ORR为55%，未达到中位缓解时间，12个月PFS和OS分别为71%、85%^[5]。

Hochster等开展了一项Ib期PD-1单抗药物（阿特朱单抗）联合抗血管生成药物（贝伐珠单抗）治疗一线或二线以上化疗耐药的MSI-H/dMMR型mCRC研究，该研究中已有10例mCRC患者入组，ORR为30%，DCR高达90%，持续有效反应时间长，平均随访时间为11.1个月，中位OS未达到，且耐受性好^[6]。

COMMIT是一项正在进行中的临床III期随机对照试验，计划纳入347例既往未接受任何治疗的MSI-H/dMMR型mCRC患者，分为两组，一组为mFOLFOX6/贝伐珠单抗+阿特朱单抗联合治疗，另一组为mFOLFOX6/贝伐珠单抗治疗。主要终点为PFS，次要终点为OS，ORR，DCR和不良反应事件。此研究结果被高度期待^[7]。

四、免疫检查点抑制剂PD-1单抗在早期MSI-H/dMMR型结直肠癌术前新辅助免疫治疗中的疗效

NICHE试验是一项来自荷兰的评估PD-1单抗纳武单抗联合CTLA-4单抗伊匹木单抗用于早期结直肠癌患者新辅助免疫治疗的研究，研究共纳入40个I~III期结直肠癌患者，结果是令人振奋的，在20个MSI-H/dMMR型患者中，有19个患者的术后病理为病理重大缓解（残留癌细胞<10%，mPR），12个患者的术后切除的肿瘤标本中未发现癌细胞，为完全缓解（pCR）。该试验出示新辅免疫治疗安全性良好，具有可行性。令人出乎意料的是，PD-1单抗在MSS/pMMR型mCRC患者中几乎无疗效，但在早期MSS/pMMR型肠癌中，27%的患者出现了免疫应答^[8]。

VOLTAGE是一项研究局限进展期结直肠癌新辅助放化疗+免疫治疗后手术的安全性和疗效评估。在这项研究中，有5个MSI-H/dMMR型结直肠癌患者，其中有3个患者实现pCR和mPR。ATOMIC是一项正在进行的III期随机对照研究，本研究招募700例MSI-H/dMMR型III期结直肠癌患者，病人被分为两组，一组接受FOLFOX+阿特朱单抗治疗6个月，之后继续单药阿特朱单抗治疗6个月，另一组接受FOLFOX化疗6个月，主要试验终点为DFS，次要终点为OS或不良反应事件。这项研究患者的结果尚未公布，值得期待^[9]。

五、总结

免疫检查点抑制剂PD-1单药治疗既往一线或二线以上耐药的MSI-H/dMMR型mCRC的ORR在31.1%~52%之间，既往未接受任何治疗的ORR为43.8%；PD-1单药+ CTLA-4单抗的联合免疫治疗、PD-1单药联合抗VEGF抗体治疗既往一线或二线以上耐药的MSI-H/dMMR型mCRC的ORR分别为55%、30%，虽然后者联合治疗ORR差强人意，但DCR高达90%，此外，发布结果时，入组人数也仅为10人；术前新辅助免疫治疗联合用药结果很振奋人心，ORR在80%~95%，但入组人数较少，仍需增加进一步扩大样本量证实。以上研究说明，MSI-H/dMMR型结直肠癌免疫治疗有效率高，且肿瘤应答反应时间持久。COMMIT和VOLTAGE两项临床试验研究正在进行中，其招募人数多，更具有说服力，可以进一步明确化疗联合免疫治疗效果，结果令人期待。

孔大陆教授评语：

结直肠癌是我国常见恶性肿瘤，基于结直肠癌的相关研究也是癌症治疗的热点，同其他癌种一样，随着对于肿瘤的发生机制的研究深入，结直肠癌的诊治模式也向着个体化、精准化方面发展。依据分子诊断水平上是否存在MSI-H或dMMR，将结直肠癌患者分层，也是精准诊治的体现。本文作者针对MSI-H/dMMR型结直肠癌的免疫治疗机制、免疫检查点抑制剂应用于转移性结直肠癌以及非转移性结直肠癌的新辅助治疗的相关研究加以概述分析，对于免疫治疗在MSI-H/dMMR型结直肠癌中的应用具有一定的参考意义。

参考文献

1.Le, D.T., et al., PD-1 Blockade in Tumors with Mismatch-Repair Deficiency. N Engl J Med, 2015. 372(26): p. 2509-20.

2.Le, D.T., et al., Mismatch repair deficiency predicts response of solid tumors to PD-1 blockade. Science, 2017. 357(6349): p. 409-413.

3.Overman, M.J., et al., Nivolumab in patients with metastatic DNA mismatch repair-deficient or microsatellite instability-high colorectal cancer (CheckMate 142): an open-label, multicentre, phase 2 study. Lancet Oncology, 2017. 18(9).

4.Andre, T., et al., Pembrolizumab in Microsatellite-Instability-High Advanced Colorectal Cancer. N Engl J Med, 2020. 383(23): p. 2207-2218.

5.Lonardi, S., et al., Combination of nivolumab (nivo) + ipilimumab (ipi) in the treatment of patients (pts) with deficient DNA mismatch repair (dMMR)/high microsatellite instability (MSI-H) metastatic colorectal cancer (mCRC): CheckMate 142 Study. Annals of Oncology, 2017. 28: p. vi3.

6.Hochster, H.S., et al., Efficacy and safety of atezolizumab (atezo) and bevacizumab (bev) in a phase Ib study of microsatellite instability (MSI)-high metastatic colorectal cancer (mCRC). Journal of Clinical Oncology, 2017. 35(4_suppl): p. 673-673.

7.NIH-ClinicalTrials.gov. Combination Chemotherapy, Bevacizumab, and/or Atezolizumab in treating patients with Deficient DNA Mismatch Repair Metastatic Colorectal Cancer, the COMMIT Study.2021. https://clinicaltrials. gov/ct2/show/NCT02997228.

8.Chalabi, M., et al., LBA37_PRNeoadjuvant ipilimumab plus nivolumab in early stage colon cancer. Annals of Oncology, 2018. 29(suppl_8).

9.Yuki, S., et al., SO-37 Short-term results of VOLTAGE-A: Nivolumab monotherapy and subsequent radical surgery following preoperative chemoradiotherapy in patients with microsatellite stability and microsatellite instability-high, locally advanced rectal cancer (EPOC 1504). Annals of Oncology, 2020. 31.

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