最近几个月，科学家集中曝光了中性粒细胞干的不少坏事。
如果大家想全面了解一下，可以在我们公众号主页检索“中性粒细胞”，我这里就不一一列举了。
现在我最想看到的研究，应该是如何让中性粒细胞“改邪归正”，或者干掉有促癌作用中性粒细胞的方法。
就在上周，德国科学家带来了一个新方法，敲除stat3编码基因或者阻断stat3信号通路，可以恢复中性粒细胞的抗癌表型，促进cd8阳性t细胞的增殖和活化，并增强cd8阳性t细胞的细胞毒性[1]。
今天，我再介绍一个直接消灭中性粒细胞的办法。近日，由中国医科大学附属第一医院刘福囝、浙江大学李洪军和复旦大学庞志清联合领衔的研究团队，在著名期刊cell reports medicine上发表一篇重要研究论文[2]。
他们在临床实验中发现，有些癌症患者在接受溶瘤病毒治疗之后，疾病会进展；从患者的组织样本来看，治疗后中性粒细胞会在肿瘤中聚集，耗竭cd8阳性t细胞的占比大幅提升，导致溶瘤病毒激发的抗肿瘤免疫效应被大幅减弱。
这一发现促使他们产生了一个新想法：他们设计了一种新型溶瘤病毒递送系统，它可以让溶瘤病毒与血液中的中性粒细胞结合，并诱导中性粒细胞的死亡；由于中性粒细胞会往肿瘤中聚集，溶瘤病毒也顺便被带到肿瘤内；如此一来，这个系统先杀死了中性粒细胞，解除了免疫抑制；然后再杀伤肿瘤细胞，激活抗肿瘤免疫。
这项研究成果的缘起，还得从一项溶瘤病毒治疗腹膜转移癌患者的临床试验说起[3]。
在这个临床试验中，有一名胃癌患者在接受溶瘤病毒治疗后，病情进展。为了搞清楚背后的原因，研究人员分析了治疗前和治疗后组织样本的差异。
他们发现治疗后的肿瘤样本中，肿瘤细胞的比例显著增加（毕竟患者病情进展了）；从免疫细胞的角度来看，巨噬细胞、中性粒细胞和树突状细胞等髓系细胞增加；耗竭的cd8阳性t细胞占比升高。此外，还发现巨噬细胞和中性粒细胞与cd8阳性t细胞之间存在更显著的相互作用。抗癌免疫细胞被两大免疫抑制细胞缠住了，难怪患者的病情会进展。
随后，研究人员开始从中性粒细胞入手，看看中性粒细胞对抗肿瘤免疫发挥了多大的影响。研究结果显示，与溶瘤病毒单药治疗相比，溶瘤病毒联合清除中性粒细胞的药物，表现出了更优异的抗肿瘤效果，并带来了长期生存优势。从肿瘤微环境来看，溶瘤病毒治疗确实导致中性粒细胞浸润肿瘤，以及cd8阳性t细胞耗竭增加；而清除中性粒细胞没有影响cd8阳性t细胞的浸润，但是提升了有抗肿瘤活性t细胞的占比。
以上研究结果表明，溶瘤病毒治疗会导致中性粒细胞浸润肿瘤，进而增加耗竭t细胞的占比，损害溶瘤病毒的抗肿瘤效果。其实中性粒细胞作为先天免疫系统的一部分，它是具有抗病毒功能的，还会用中性粒细胞胞外陷阱捕获病毒粒子。只不过，中性粒细胞进入肿瘤之后，容易被黑化成促癌的表型，甚至连中性粒细胞胞外陷阱都被肿瘤利用了。
既然溶瘤病毒治疗之后，中性粒细胞会大量进入肿瘤，那如果让溶瘤病毒搭乘这辆“便车”，然后在入瘤后再销毁这辆“车”，就能达到一箭双雕的目的：一方面，促进溶瘤病毒在瘤内富集；另一方面消除瘤内的免疫抑制性中性粒细胞。
在上述思想的指导下，研究人员设计了一个新的溶瘤病毒递送系统——bovds：可以让溶瘤病毒精准与入瘤的中性粒细胞结合；并能诱导中性粒细胞死亡。在证实bovds可以高效将溶瘤病毒递送到肿瘤内部之后（瘤内溶瘤病毒是对照组的5.38倍），研究人员就开始测试这个系统的抗肿瘤效果。
从研究结果来看，bovds具备强大的中性粒细胞清除能力，且展现出了强大的抗肿瘤能力。如果提前耗竭中性粒细胞，bovds相对于对照组的抗肿瘤优势就消失了。这也说明，bovds的抗肿瘤效果，依赖于它消除中性粒细胞的能力。从t细胞的角度来看，在接受bovds的治疗之后，瘤内耗竭cd8阳性t细胞的占比仅为对照组的28.34%，说明清除中性粒细胞之后，cd8阳性t细胞的耗竭状态被缓解了。
在安全性方面，在实验期间小鼠没有出现明显的器官损伤、血液生化异常或血常规异常，说明bovds疗法是安全的。
在研究的最后，研究人员还证实，bovds联合pd-1抑制剂有协同增效的作用，进一步提升抗肿瘤免疫。
总的来说，刘福囝/李洪军/庞志清等人的这项研究成果，揭示了部分患者对溶瘤病毒来疗法不敏感的原因，还提出了一个解决方案，把促癌的过程转化为肿瘤的弱点，不仅打掉了肿瘤促进自身进展的力量，还将其转化为增强抗肿瘤效果的跳板，成功提升了溶瘤病毒疗法的治疗效果。
参考文献：
[1].ozel i, sha g, będzińska a, et al. neutrophil-specific targeting of stat3 impairs tumor progression via the expansion of cytotoxic cd8+ t cells. signal transduct target ther. 2025;10(1):279. published 2025 aug 30. doi:10.1038/s41392-025-02363-z
[2].zhao x, huang h, liu m, et al. in vivo neutrophils hitchhiking for tumor targeting and microenvironment regulation boosts oncolytic virus therapy. cell rep med. published online august 21, 2025. doi:10.1016/j.xcrm.2025.102314
[3].https://www.chictr.org.cn/showproj.html?proj=186770
本文作者丨biotalker
