早老素蛋白1编码基因（psen1）的e280a突变是最主要的早发性阿尔茨海默病（ad）致病基因之一，携带者几乎无人能够避免上患常染色体显性阿尔茨海默病（adad）的命运。
但是，2019年时的一项病例报告研究报告了一名“改写命运”的携带者，她直到70多岁才出现轻度认知障碍（mci），将通常的发病时间推迟了30年，其中的秘诀就是极其罕见的纯合基因突变apoe3 r136s，这个突变让她的大脑中只积累了很少的tau蛋白。根据发现地，apoe3 r136s也被叫做christchurch（ch）突变。
此后，许多研究探究了apoe3-ch的保护机制，例如，它能够抑制小胶质细胞中tau蛋白诱导的cgas-sting-ifn激活，降低tau负荷，防止tau蛋白诱导的突触丢失和神经元功能下降。
而在今天的alzheimer’s & dementia杂志上，加州大学圣芭芭拉分校的研究团队发表最新研究成果，揭示了apoe3-ch作用于星形胶质细胞的保护机制[1]。
他们发现，apoe3-ch星形胶质细胞通过硫酸乙酰肝素蛋白聚糖（hspg）和脂蛋白受体相关蛋白1（lrp1）介导的途径，增强了对tau寡聚体的摄取能力，并通过溶酶体和蛋白酶体途径实现更高效的清除。这些细胞对tau的外排减少，从而限制了其在脑内的传播。脂质组分析显示神经酰胺和γ-亚麻酸水平降低，这与神经炎症和铁死亡的减少相关联。
因此，apoe3-ch星形胶质细胞通过促进tau的清除并引发代谢适应性变化发挥了保护作用。
星形胶质细胞除了在脂质代谢中发挥作用外，近年来的研究证据也认为它是tau清除的重要参与者。这次的研究中，研究人员首先比较了诱导性多能干细胞（ipsc）衍生的apoe3-ch和野生型星形胶质细胞的特征。他们发现，apoe3-ch星形胶质细胞的成熟程度低于野生型，成熟的生物标志物aqp4表达明显较低。
在功能方面，apoe3-ch星形胶质细胞的脂质外排能力下降，细胞内有更多的脂质积累，并且在存在过量脂质的情况下显示出生存能力降低。
星形胶质细胞是大脑中主要的脂质产生者。研究人员通过脂质代谢组学分析了apoe3-ch对星形胶质细胞脂质代谢的影响。
他们发现，apoe3-ch星形胶质细胞中多种神经炎症相关的神经酰胺，如cer16:0和cer18:0，显著减少，相关代谢酶表达增加，促进了神经酰胺向鞘磷脂或鞘氨醇-1-磷酸（s1p）的转化。此外，γ-亚麻酸水平也显著下降，γ-亚麻酸的代谢物二高-γ-亚麻酸与铁死亡介导的神经变性有关。研究人员认为，这些可能构成了一部分的apoe3-ch保护效应。
星形胶质细胞能够通过清除有害物质，维持突触稳态。因此，研究人员探索了apoe3-ch对星形胶质细胞清除tau能力的影响。利用荧光标记tau寡聚体，他们发现，apoe3-ch星形胶质细胞摄取tau的能力显著强于野生型，这是由hspg和lrp1介导的，不过apoe3-ch更依赖于hspg。apoe3-ch星形胶质细胞中也检测到hspg表达的显著上调。
在摄取后的清除方面，apoe3-ch星形胶质细胞能够更快地清除tau，且主要通过溶酶体和蛋白酶体降解途径，而不是将tau释放到细胞外的胞外分泌方式，这有助于控制tau的扩散。
在使用tau处理apoe3-ch和野生型星形胶质细胞后的转录组分析显示，apoe3-ch星形胶质细胞中与细胞突起形成和内吞作用相关基因表达上调，这与tau摄取和降解能力增加的表现相一致，而野生型星形胶质细胞的细胞周期相关基因表达上调，可能与细胞的应激反应有关。
综上所述，这项研究表明，apoe3-ch作用于星形胶质细胞，增强了对tau的摄取和清除，促进了脂质代谢的适应性变化，可能降低了神经炎症和铁死亡风险。
研究结果进一步加深了我们对apoe3-ch作为ad保护性突变的认识。需要讨论的是，神经酰胺和γ-亚麻酸水平的降低的功能意义尚未完全明确，未来的研究需要进一步阐明apoe3-ch星形胶质细胞中二者水平的降低是否具有因果性的保护作用，或仅仅是脂质稳态改变的表现。
此外，应进一步探讨apoe3-ch星形胶质细胞对神经元功能的影响，以更好地理解它们如何影响tau病变及其他神经退行性过程。
参考文献：
[1] tian x, rivera ek, hwang i, et al. protective mechanisms against alzheimer's disease in apoe3-christchurch homozygous astrocytes. alzheimer's dement. 2025; 21: e70589. https://doi.org/10.1002/alz.70589
本文作者丨应雨妍
