心脏-肾脏-代谢（crm/ckm）疾病在全球范围内患病率较高，是导致发病和死亡的主要原因之一，这些疾病间存在相互关联性，某一系统的功能障碍可能触发或加剧其他系统的功能障碍。鉴于共存的crm疾病与不良结局（包括死亡、残疾和经济负担）之间存在显著的累积关联，优化治疗路径以减轻其影响至关重要。
尿酸是嘌呤代谢的终产物，高尿酸血症与痛风相关，目前已被认为是心血管和代谢性疾病的关键促成因素。血清尿酸（sua）升高常与胰岛素抵抗、高血糖和血脂异常相关，提示其参与了crm疾病潜在的代谢环境。然而，尽管对sua在crm发病机制中的作用认识逐渐加深，但其与痛风、其他代谢因素及crm结局（尤其是在中老年人群中）的相互作用仍缺乏深入研究。
本研究旨在利用中国健康与养老追踪调查（charls）和美国国家健康与营养检查调查（nhanes）两大数据库的数据，通过孟德尔随机化（mr）分析评估sua与crm疾病之间的关联。
研究设计
本研究样本1数据来自charls数据库纳入人群研究变量（n=9341）。样本2数据来自nhanes数据库纳入人群研究变量（未加权n=17913；加权n=115,646,390）。研究评估了sua、高尿酸血症、痛风和crm疾病之间的关系，探讨sua水平与全因死亡的剂量反应关系，并进一步按性别、年龄组、bmi分类进行分层分析。
研究结果
1
纳入患者基线情况
样本1参与者（中国）的临床特征
与尿酸水平正常的参与者相比，高尿酸血症参与者年龄更大（62.93岁 vs. 61.24岁）、男性占比更高（79.8% vs. 43.9%）、bmi和甘油三酯水平更高，且吸烟率（69.1% vs. 41.6%）、高血压患病率（51.8% vs. 32.5%）、心血管疾病（cvd）患病率（23.4% vs. 19.8%）、糖尿病患病率（28.7% vs. 21.2%）及慢性肾脏病（ckd）患病率（28.3% vs. 13.1%）均显著更高（所有p<0.05）。
样本2参与者（美国）的临床特征
高尿酸血症参与者年龄更大（62.49岁 vs. 60.16岁）、男性占比更高（69.8% vs. 43.8%）、bmi和甘油三酯水平更高，且吸烟率（54.4% vs. 47.0%）、贫困率（13.2% vs. 10.6%）、高血压患病率（67.0% vs. 43.6%）、cvd患病率（22.9% vs. 11.8%）、ckd患病率（42.1% vs. 18.4%）及糖尿病患病率（26.2% vs. 17.5%）均显著更高（所有p<0.01）。
至少患1种crm疾病患者的血清尿酸水平相关临床特征、不同crm疾病患者的死亡率
在两个样本中，高尿酸血症参与者的估算肾小球滤过率均更低（p<0.01），且患crm疾病的数量更多（p<0.01）。不同crm疾病患者死亡率随crm疾病数量增加而上升，患3种crm疾病参与者死亡率最高（样本 1：18.1%，样本 2：45.9%），至少有1种crm疾病的参与者随访期间死亡率为23.6%。
2
高尿酸血症、痛风与crm疾病的相关性
有序logistic回归模型结果
在完全调整后的模型2中，≥45岁成年人中，sua水平（charls：每升高1 mg/dl，or=1.078[95%ci, 1.043–1.114]；nhanes：or=1.155[95% ci, 1.154–1.156]）和高尿酸血症（charls：or=1.483[95%ci, 1.275–1.724]；nhanes：or=1.646[95%ci, 1.644–1.648]）与更高数量的crm疾病均呈显著正相关。与无痛风的参与者相比，痛风患者患更多crm疾病的可能性更高（or=1.675[95%ci, 1.673–1.678]）。
表1. 不同sua水平与crm疾病关系的有序logistic回归比值比（charls）
表2. 不同sua水平与crm疾病关系的有序logistic回归比值比（nhanes)
kaplan-meier生存曲线
crm疾病数量越多的参与者，全因死亡率显著更高（p<0.0001）。在中位随访期6.17年中，患有0、1、2、3种crm疾病参与者的5年生存率分别为95.9%、89.5%、78.4%和64.5%。
图1. nhanes数据库中具有不同crm条件数量的参与者的未调整全因死亡率（月）的km生存曲线
不同数量crm疾病的cox比例风险模型结果
在无crm疾病的参与者中，调整潜在混杂因素（模型2）后，charls和nhanes样本中sua、高尿酸血症与全因死亡率均无显著关联。相反，在≥1种crm疾病的参与者中，sua水平和高尿酸血症与全因死亡率均呈显著正相关。
表3. 不同crm疾病状态参与者中sua、高尿酸血症与全因死亡率的风险比（charls）
表4. 不同crm疾病状态参与者中sua、高尿酸血症及痛风与全因死亡率的加权风险比（nhanes)
限制性三次样条分析
样本1的限制性三次样条分析显示，≥1种crm疾病患者中sua与全因死亡率呈正相关（p<0.01，非线性检验p<0.05），相应的sua最低阈值（95%ci下限）为7.28 mg/dl。
样本2的限制性三次样条分析显示，1、2、3种及≥1种crm疾病患者中sua与全因死亡率均呈正相关（p<0.05，非线性检验p<0.05），sua的最低阈值（95%ci下限）分别为7.67 mg/dl、7.49 mg/dl、6.64 mg/dl和7.31 mg/dl。
图2. 不同crm疾病状态参与者中sua水平与全因死亡风险的剂量-反应关系（charls）
图3. 不同crm疾病状态参与者中sua水平与全因死亡风险的剂量-反应关系（nhanes)
mr分析
通过mr分析探讨sua对cvd、ckd及糖尿病的因果效应，结果显示，基因预测的sua水平与cvd、ckd及糖尿病均呈正相关。进一步进行mr-presso分析，去除异常单核苷酸变异（snv）值后，mr结果仍具有显著性。
表5. 通过不同方法评估sua与crm疾病间因果效应的mr分析结果
研究结论
通过整合两大数据库数据及mr分析，发现sua和痛风均是crm疾病患病及全因死亡率的强危险因素。研究结果强调了在crm疾病患者中管理高尿酸血症和痛风的重要性。此外，通过mr分析确认了sua遗传变异对crm疾病的因果效应。
参考文献：
