病例亮点荟萃:
01 垂体生长激素瘤术后残留,药物治疗彰显优势
本例肢端肥大症、垂体瘤患者的病理分类为稀疏颗粒型垂体生长激素瘤,属于高复发风险类型,术后生化未缓解,需密切随访并积极联合药物治疗【1】
。患者术后生化未缓解,因此给予生长抑素受体配基(SRL)即SSA治疗,先后使用奥曲肽和兰瑞肽ATG,目前药物治疗已1年半,虽未达完全生化缓解,但生长激素(GH)和胰岛素样生长因子 - 1(IGF - 1)水平都有明显下降,患者病情得到有效控制。
兰瑞肽ATG 120 mg注射方案灵活优效
患者起初使用奥曲肽治疗,在注射5针后,因对奥曲肽肌肉注射的心理恐惧以及注射部位疼痛、腹泻等不良反应,换用兰瑞肽ATG治疗,患者接受度良好,且兰瑞肽ATG 120 mg在疾病控制的前提下可延长给药间隔(EDI)治疗【2】,兼顾疗效与便捷性,进一步降低治疗负担、提高依从性。
病例分享专家
深圳市第二人民医院何新连
深圳市第二人民医院内分泌科副主任医师,硕士研究生
2011年毕业于广州医科大学代谢内分泌学专业
2012年获中山医科大学住院医师规范化培训合格证书
2018年前往中南大学湘雅二医院进修内分泌及代谢病学
作为内分泌代谢病专科医生,擅长糖尿病、甲状腺疾病、肾上腺疾病、垂体疾病等诊疗
亚专业方向:垂体内分泌
患者基本情况
本例为一位男性患者,年龄37岁。
主诉:因“手足增粗2年,血糖升高9个月,头晕1周。”于2023年7月收入内分泌科。
现病史:患者2年前出现手足增粗,鞋码增大(43→45),嘴唇、舌增厚,眉弓变凸,声音增粗低沉。9个月前因“肺脓肿”住院,查空腹血糖6.8 mmol/L,IGF结合蛋白310.8 μg/ml(3.4-6.7),IGF-1 776 ng/ml(95.73~284)。1周前无诱因出现头晕,主要为头部昏沉感,平卧时较严重,体位变化时可缓解,伴多尿。急诊就诊查尿常规提示尿糖4+,尿酮体2+;血糖19.02 mmol/L;糖化血红蛋白(HbA1c)11.4%;血气分析PH 7.391;血脂:甘油三酯 8.41 mmol/L↑,总胆固醇 5.66 mmol/L↑,高密度脂蛋白胆固醇 0.83 mmol/L↓,低密度脂蛋白胆固醇1.01 mmol/L↓;血常规、肝肾功未见明显异常。现为求进一步诊治拟“糖尿病酮症 肢端肥大症?”收入我科。患者平素有便秘,近半年体重下降10 kg。
既往史:患者8个月前行甲状腺乳头状癌切除术,现服用左旋甲状腺素100 μg qd治疗;2年前患者因“阻塞性睡眠呼吸暂停低通气综合征(重度)” 手术治疗,目前使用呼吸机治疗;2个月前患者因摔跤后出现“双膝滑膜炎”,目前仍有双膝疼痛,左膝明显;否认“高血压”等其他慢性病史;对“青霉素”过敏。
婚育史:已婚已育。
个人史及家族史:无特殊。
诊疗过程
体格检查
脉搏(P)86次/分,呼吸频率(R)19次/分,血压(BP)122/85 mmHg,身高176 cm,体重87.9 kg,体质指数(BMI)28.4 kg/m2,肥胖体型,神清,肢大面容(眉弓外凸,唇肥厚,鼻宽舌大,四肢肢端关节粗大),牙间隙未见明显增宽,下颌增大;颈部可见长约3 cm术后瘢痕,无黑棘皮样改变,心肺腹(-),双下肢无浮肿。
入院后相关检查
血脂:甘油三酯2.03 mmol/L↑,总胆固醇5.53 mmol/L↑,高密度脂蛋白胆固醇0.97 mmol/L↓,低密度脂蛋白胆固醇3.96 mmol/L↑。大便常规、血常规、凝血四项、D-二聚体、肝肾功、电解质、心肌三项、红细胞沉降率、超敏CRP、AFP、CA199、CEA、风湿三项、ENA谱、ANA滴度未见明显异常。糖尿病自身抗体均阴性(胰岛细胞抗体、谷氨酸脱羧酶抗体、酪氨酸磷酸酶抗体) 。
入院后垂体轴内分泌功能评估及其他腺体评估
神经垂体:尿比重、尿渗透压正常。
HPA轴:ACTH(8am-4pm-0am)11.00-5.84-1.46 pmol/L;COR(8am-4pm-0am)3.10-6.55-1.65 μg/d;24h UFC 272.84 μg/24h(尿量1350ml);IGF-1 749.73 ng/ml↑(参考范围68-244);超敏GH 33.281 ng/ml↑。
甲状腺轴:FT3 3.76 pg/ml(2.14-4.21)、 FT4 18.62 pmol/L↑(7.64-16.03)、TSH 0.16 μIU/ml↓(0.56-5.91);考虑左甲状腺素替代过量,减量为100 μg qod、75 μg qod替代治疗。
性腺轴:生殖激素五项、睾酮、硫酸脱氢表雄酮正常。
表1 口服葡萄糖耐量生长激素抑制试验结果

垂体增强MR:垂体明显肿大,偏左份见异常软组织肿物,边界清晰,大小约 18×14×10 mm,增强扫描呈轻度强化;垂体柄右偏;鞍底骨质下陷;病灶向左侧侵犯海绵窦,半包绕左侧颈内动脉;视交叉明显受压上抬;下丘和第三脑室前下部受压变形。

图1 术前垂体磁共振(2023-06-27)
入院后其他检查
心电图:窦性心律,部分导联ST-T改变。
胸部CT平扫:双肺多发小结节,部分呈磨玻璃样改变,左肺下叶少许慢性炎症。
肝胆脾胰彩超:多发胆囊息肉,肝、脾、胰未见明显异常声像。
泌尿系彩超:前列腺增大,双肾、输尿管、膀胱未见明显异常。
双下肢动脉彩超:双侧下肢动脉多发斑块形成。
眼压、视野、眼底照相、骨密度、颈动脉及心脏彩超、双下肢静脉彩超未见明显异常。
胃镜:慢性非萎缩性胃炎;胃息肉;胃体憩室。病理结果:(胃底)符合胃底腺息肉。
肠镜:大肠多发息肉(钳除)。病理结果:(横结肠)增生性息肉。(直肠)增生性息肉。
胸外科会诊:患者双肺多发磨玻璃结节,不除外早期肺癌,建议密切随访,3个月后我科复查,必要时手术治疗。
神外肿瘤会诊:有手术指征建议转科行手术治疗。
术前诊断
1.肢端肥大症;2.垂体生长激素瘤;3.继发性糖尿病可能性大,糖尿病酮症; 4.睡眠呼吸暂停低通气综合征;5.甲状腺癌术后;6.双肺结节:性质待查;7.高脂血症;8.双下肢动脉斑块。
垂体瘤病理结果
免疫组化:ACTH(-)、GH(+)、LH(-)、PRL(-)、TSH(个别细胞+)、FSH(-)、Syn(+)、CgA(+)、Ki-67(约8.0%)、CAM5.2(核旁点+)、ER(个别细胞弱+)、GATA3(-)、SSTR2(3+) 、PIT-1(+)、T-PIT(-)。
特殊染色结果:1号蜡块:网状纤维染色(示网状结构破坏); 2号蜡块:网状纤维染色(局灶示网状结构破坏)。
结论:垂体神经内分泌肿瘤,免疫组化结果提示分型倾向PIT1谱系垂体神经内分泌肿瘤/稀疏颗粒型生长激素肿瘤,该类型属开高复发风险类型,请密切随诊(肿瘤包膜)查见少许肿瘤组织。
手术及术后治疗
患者2023-07-03手术治疗,术后生化未缓解。垂体影像学评估:术后3个月及后续复查中,垂体影像学表现有所改善。

图2 术后垂体影像学评估(2023-10-16):“垂体瘤”术后复查,对比术前(2023-7-4)片:垂体大部分缺如,蝶鞍内见长T1长T2囊样信号,垂体柄位置稍向右偏;鞍底骨质缺损,实内见混杂软组织信号影,增强后病灶不均匀强化;另视交叉未见受压,双侧海绵窦、颈内动脉未见异常信号。
术后患者出现性腺功能减退(表2),甲状腺轴因甲状腺乳头状癌术后继续使用左旋甲状腺素替代治疗。神经垂体及肾上腺皮质功能正常。
表2 术前术后性激素、皮质醇比较

2023-10-15我科门诊重新评估垂体生长激素瘤术后垂体内分泌功能情况,接受使用药物治疗建议,开始使用奥曲肽注射液,后因奥曲肽注射液深部肌肉注射痛,患者心理害怕,每个月复诊基本都是姐姐陪同,用药后胃肠道不良反应较明显,表现为大便性状改变,拉稀烂便,排便后肛门烧灼感,于2024-05-15换用兰瑞肽ATG治疗,此后患者基本可独自复诊,依从性提高。目前仍在随访观察。
术后及治疗期间 GH、IGF - 1 水平变化显示(表3),使用兰瑞肽ATG后激素水平逐步下降并趋于稳定,但仍未达生化缓解。
表3 手术及药物治疗前后GH及IGF-1监测结果

下一步处理
药物治疗:继续使用兰瑞肽ATG 120 mg 治疗,同时患者目前使用二甲双胍控制血糖,补钙及补充维生素 D 预防骨质疏松。
其他治疗考虑:探讨加用多巴胺受体激动剂的可能性,需综合评估放疗指征。
随访监测:患者曾患肺多发小腺癌,已手术切除,目前胸部CT提示双肺多发小结节,大部分呈磨玻璃样改变,需要密切随访观察,进一步研究长期GH和IGF - 1升高对肺结节的影响。
诊治小结
肢端肥大症合并肿瘤:多学科协作、个体化治疗至关重要
本例患者集肢端肥大症、垂体瘤、甲状腺癌、肺腺癌于一身,治疗需要内分泌科、神经外科、胸外科、肿瘤科等多学科协作,共同管理病情。同时,需要根据患者具体情况制定个体化治疗方案,综合考虑手术、药物、放疗等多种治疗手段。SSA药物在控制激素分泌的同时,需要兼顾肿瘤复发风险与代谢异常,体现了个体化治疗的核心地位。此外,患者需要长期随访,密切监测病情变化及治疗效果,及时调整治疗方案,还需要关注长期GH和IGF-1升高对其他疾病的影响,如本例患者出现的肺结节问题。
兰瑞肽ATG注射灵活方便,依从性好,是肢端肥大症患者长期管理的优选
肢端肥大症是一种慢性代谢性疾病,治疗需要兼顾生化控制、降低死亡风险、管理合并症等多方面。本例患者病情复杂,合并多种疾病,手术后生化未缓解,需长期药物治疗。患者起初使用奥曲肽治疗,但该药需要深部肌肉注射痛,患者心理害怕,每个月复诊基本都是姐姐陪同,且用药后胃肠道不良反应较明显,表现为大便性状改变,拉稀烂便。后调整为兰瑞肽ATG治疗后,患者可独自复诊,依从性良好,GH、IGF - 1 水平明显下降,有效控制病情发展。此外,兰瑞肽ATG在疾病控制的前提下独有120 mg EDI方案,可减少患者复诊次数,进一步提高了治疗依从性。在治疗过程中,患者的多种合并症稳定,未出现药物相关严重不良反应,体现了兰瑞肽ATG良好的长期安全性。
参考文献
1. 中国垂体腺瘤协作组. 中国肢端肥大症诊治共识(2021版) 中华医学杂志
2021;101(27):2115-2126.2.
Troconiz IF, et al. Clin Pharmacokinet. 2009; 48(1): 51-62.
审批编号:SOM_ACRO-CN-000320,有效期至2027年6月
仅供医学和药学专业人士参考