病例亮点荟萃：
01 垂体生长激素瘤术后残留，药物治疗彰显优势
本例肢端肥大症、垂体瘤患者的病理分类为稀疏颗粒型垂体生长激素瘤，属于高复发风险类型，术后生化未缓解，需密切随访并积极联合药物治疗【1】
。患者术后生化未缓解，因此给予生长抑素受体配基(SRL)即SSA治疗，先后使用奥曲肽和兰瑞肽ATG，目前药物治疗已1年半，虽未达完全生化缓解，但生长激素（GH）和胰岛素样生长因子 - 1（IGF - 1）水平都有明显下降，患者病情得到有效控制。
兰瑞肽ATG 120 mg注射方案灵活优效
患者起初使用奥曲肽治疗，在注射5针后，因对奥曲肽肌肉注射的心理恐惧以及注射部位疼痛、腹泻等不良反应，换用兰瑞肽ATG治疗，患者接受度良好，且兰瑞肽ATG 120 mg在疾病控制的前提下可延长给药间隔（EDI）治疗【2】，兼顾疗效与便捷性，进一步降低治疗负担、提高依从性。
病例分享专家
深圳市第二人民医院何新连
深圳市第二人民医院内分泌科副主任医师，硕士研究生
2011年毕业于广州医科大学代谢内分泌学专业
2012年获中山医科大学住院医师规范化培训合格证书
2018年前往中南大学湘雅二医院进修内分泌及代谢病学
作为内分泌代谢病专科医生，擅长糖尿病、甲状腺疾病、肾上腺疾病、垂体疾病等诊疗
亚专业方向：垂体内分泌
患者基本情况
本例为一位男性患者，年龄37岁。
主诉：因“手足增粗2年，血糖升高9个月，头晕1周。”于2023年7月收入内分泌科。
现病史：患者2年前出现手足增粗，鞋码增大（43→45），嘴唇、舌增厚，眉弓变凸，声音增粗低沉。9个月前因“肺脓肿”住院，查空腹血糖6.8 mmol/L，IGF结合蛋白310.8 μg/ml（3.4-6.7），IGF-1 776 ng/ml（95.73~284）。1周前无诱因出现头晕，主要为头部昏沉感，平卧时较严重，体位变化时可缓解，伴多尿。急诊就诊查尿常规提示尿糖4+，尿酮体2+；血糖19.02 mmol/L；糖化血红蛋白（HbA1c）11.4%；血气分析PH 7.391；血脂：甘油三酯 8.41 mmol/L↑，总胆固醇 5.66 mmol/L↑，高密度脂蛋白胆固醇 0.83 mmol/L↓，低密度脂蛋白胆固醇1.01 mmol/L↓；血常规、肝肾功未见明显异常。现为求进一步诊治拟“糖尿病酮症 肢端肥大症？”收入我科。患者平素有便秘，近半年体重下降10 kg。
既往史：患者8个月前行甲状腺乳头状癌切除术，现服用左旋甲状腺素100 μg qd治疗；2年前患者因“阻塞性睡眠呼吸暂停低通气综合征（重度）” 手术治疗，目前使用呼吸机治疗；2个月前患者因摔跤后出现“双膝滑膜炎”，目前仍有双膝疼痛，左膝明显；否认“高血压”等其他慢性病史；对“青霉素”过敏。
婚育史：已婚已育。
个人史及家族史：无特殊。
诊疗过程
体格检查
脉搏（P）86次/分，呼吸频率（R）19次/分，血压（BP）122/85 mmHg，身高176 cm，体重87.9 kg，体质指数（BMI）28.4 kg/m2，肥胖体型，神清，肢大面容（眉弓外凸，唇肥厚，鼻宽舌大，四肢肢端关节粗大），牙间隙未见明显增宽，下颌增大；颈部可见长约3 cm术后瘢痕，无黑棘皮样改变，心肺腹（-），双下肢无浮肿。
入院后相关检查
血脂：甘油三酯2.03 mmol/L↑，总胆固醇5.53 mmol/L↑，高密度脂蛋白胆固醇0.97 mmol/L↓，低密度脂蛋白胆固醇3.96 mmol/L↑。大便常规、血常规、凝血四项、D-二聚体、肝肾功、电解质、心肌三项、红细胞沉降率、超敏CRP、AFP、CA199、CEA、风湿三项、ENA谱、ANA滴度未见明显异常。糖尿病自身抗体均阴性（胰岛细胞抗体、谷氨酸脱羧酶抗体、酪氨酸磷酸酶抗体） 。
入院后垂体轴内分泌功能评估及其他腺体评估
神经垂体：尿比重、尿渗透压正常。
HPA轴：ACTH（8am-4pm-0am）11.00-5.84-1.46 pmol/L；COR（8am-4pm-0am）3.10-6.55-1.65 μg/d；24h UFC 272.84 μg/24h（尿量1350ml）；IGF-1 749.73 ng/ml↑（参考范围68-244）；超敏GH 33.281 ng/ml↑。
甲状腺轴：FT3 3.76 pg/ml（2.14-4.21）、 FT4 18.62 pmol/L↑（7.64-16.03）、TSH 0.16 μIU/ml↓（0.56-5.91）；考虑左甲状腺素替代过量，减量为100 μg qod、75 μg qod替代治疗。
性腺轴：生殖激素五项、睾酮、硫酸脱氢表雄酮正常。
表1 口服葡萄糖耐量生长激素抑制试验结果
垂体增强MR：垂体明显肿大，偏左份见异常软组织肿物，边界清晰，大小约 18×14×10 mm，增强扫描呈轻度强化；垂体柄右偏；鞍底骨质下陷；病灶向左侧侵犯海绵窦，半包绕左侧颈内动脉；视交叉明显受压上抬；下丘和第三脑室前下部受压变形。
图1 术前垂体磁共振（2023-06-27）
入院后其他检查
心电图：窦性心律，部分导联ST-T改变。
胸部CT平扫：双肺多发小结节，部分呈磨玻璃样改变，左肺下叶少许慢性炎症。
肝胆脾胰彩超：多发胆囊息肉，肝、脾、胰未见明显异常声像。
泌尿系彩超：前列腺增大，双肾、输尿管、膀胱未见明显异常。
双下肢动脉彩超：双侧下肢动脉多发斑块形成。
眼压、视野、眼底照相、骨密度、颈动脉及心脏彩超、双下肢静脉彩超未见明显异常。
胃镜：慢性非萎缩性胃炎；胃息肉；胃体憩室。病理结果：（胃底）符合胃底腺息肉。
肠镜：大肠多发息肉（钳除）。病理结果：（横结肠）增生性息肉。（直肠）增生性息肉。
胸外科会诊：患者双肺多发磨玻璃结节，不除外早期肺癌，建议密切随访，3个月后我科复查，必要时手术治疗。
神外肿瘤会诊：有手术指征建议转科行手术治疗。
术前诊断
1.肢端肥大症；2.垂体生长激素瘤；3.继发性糖尿病可能性大，糖尿病酮症； 4.睡眠呼吸暂停低通气综合征；5.甲状腺癌术后；6.双肺结节：性质待查；7.高脂血症；8.双下肢动脉斑块。
垂体瘤病理结果
免疫组化：ACTH（-）、GH（+）、LH（-）、PRL（-）、TSH（个别细胞+）、FSH（-）、Syn（+）、CgA（+）、Ki-67（约8.0%）、CAM5.2（核旁点+）、ER（个别细胞弱+）、GATA3（-）、SSTR2（3+） 、PIT-1（+）、T-PIT（-）。
特殊染色结果：1号蜡块：网状纤维染色（示网状结构破坏）； 2号蜡块：网状纤维染色（局灶示网状结构破坏）。
结论：垂体神经内分泌肿瘤，免疫组化结果提示分型倾向PIT1谱系垂体神经内分泌肿瘤/稀疏颗粒型生长激素肿瘤，该类型属开高复发风险类型，请密切随诊（肿瘤包膜）查见少许肿瘤组织。
手术及术后治疗
患者2023-07-03手术治疗，术后生化未缓解。垂体影像学评估：术后3个月及后续复查中，垂体影像学表现有所改善。
图2 术后垂体影像学评估（2023-10-16）：“垂体瘤”术后复查，对比术前（2023-7-4）片:垂体大部分缺如，蝶鞍内见长T1长T2囊样信号，垂体柄位置稍向右偏;鞍底骨质缺损，实内见混杂软组织信号影，增强后病灶不均匀强化;另视交叉未见受压，双侧海绵窦、颈内动脉未见异常信号。
术后患者出现性腺功能减退（表2），甲状腺轴因甲状腺乳头状癌术后继续使用左旋甲状腺素替代治疗。神经垂体及肾上腺皮质功能正常。
表2 术前术后性激素、皮质醇比较
2023-10-15我科门诊重新评估垂体生长激素瘤术后垂体内分泌功能情况，接受使用药物治疗建议，开始使用奥曲肽注射液，后因奥曲肽注射液深部肌肉注射痛，患者心理害怕，每个月复诊基本都是姐姐陪同，用药后胃肠道不良反应较明显，表现为大便性状改变，拉稀烂便，排便后肛门烧灼感，于2024-05-15换用兰瑞肽ATG治疗，此后患者基本可独自复诊，依从性提高。目前仍在随访观察。
术后及治疗期间 GH、IGF - 1 水平变化显示（表3），使用兰瑞肽ATG后激素水平逐步下降并趋于稳定，但仍未达生化缓解。
表3 手术及药物治疗前后GH及IGF-1监测结果
下一步处理
药物治疗：继续使用兰瑞肽ATG 120 mg 治疗，同时患者目前使用二甲双胍控制血糖，补钙及补充维生素 D 预防骨质疏松。
其他治疗考虑：探讨加用多巴胺受体激动剂的可能性，需综合评估放疗指征。
随访监测：患者曾患肺多发小腺癌，已手术切除，目前胸部CT提示双肺多发小结节，大部分呈磨玻璃样改变，需要密切随访观察，进一步研究长期GH和IGF - 1升高对肺结节的影响。
诊治小结
肢端肥大症合并肿瘤：多学科协作、个体化治疗至关重要
本例患者集肢端肥大症、垂体瘤、甲状腺癌、肺腺癌于一身，治疗需要内分泌科、神经外科、胸外科、肿瘤科等多学科协作，共同管理病情。同时，需要根据患者具体情况制定个体化治疗方案，综合考虑手术、药物、放疗等多种治疗手段。SSA药物在控制激素分泌的同时，需要兼顾肿瘤复发风险与代谢异常，体现了个体化治疗的核心地位。此外，患者需要长期随访，密切监测病情变化及治疗效果，及时调整治疗方案，还需要关注长期GH和IGF-1升高对其他疾病的影响，如本例患者出现的肺结节问题。
兰瑞肽ATG注射灵活方便，依从性好，是肢端肥大症患者长期管理的优选
肢端肥大症是一种慢性代谢性疾病，治疗需要兼顾生化控制、降低死亡风险、管理合并症等多方面。本例患者病情复杂，合并多种疾病，手术后生化未缓解，需长期药物治疗。患者起初使用奥曲肽治疗，但该药需要深部肌肉注射痛，患者心理害怕，每个月复诊基本都是姐姐陪同，且用药后胃肠道不良反应较明显，表现为大便性状改变，拉稀烂便。后调整为兰瑞肽ATG治疗后，患者可独自复诊，依从性良好，GH、IGF - 1 水平明显下降，有效控制病情发展。此外，兰瑞肽ATG在疾病控制的前提下独有120 mg EDI方案，可减少患者复诊次数，进一步提高了治疗依从性。在治疗过程中，患者的多种合并症稳定，未出现药物相关严重不良反应，体现了兰瑞肽ATG良好的长期安全性。
参考文献
1. 中国垂体腺瘤协作组. 中国肢端肥大症诊治共识（2021版） 中华医学杂志
2021;101（27）:2115-2126.2.
Troconiz IF, et al. Clin Pharmacokinet. 2009; 48(1): 51-62.
审批编号：SOM_ACRO-CN-000320，有效期至2027年6月
仅供医学和药学专业人士参考
