今天我将介绍中国的临床医生和科学家在过去20年中面对“肺炎”这种重大人类疾病所做的工作、获得的进步，以及还存在的挑战。
肺炎是全球主要死因和传染病首位死因，全球范围内每年发生肺炎的人数约为4亿人，死亡人数约为260万人；在我国，肺炎也是造成严重疾病负担和威胁人民健康的疾病。
肺炎也是一种古老疾病，不同历史时期对其有不同的理解。例如100年前，肺炎被理解为“流感嗜血杆菌”，近几年又被理解为“新冠”，肺炎在临床医生面前呈现出不同的面目。
过去，大家认为声门以下的下呼吸道、肺部是无菌状态的，然而通过最新的分子生物学研究发现，健康的个体在肺部也存在微生物。机体和微生物处在动态平衡过程中，关系非常紧密——微生物的迁移、宿主微环境和炎症反应、微生物菌群间相互作用。当这种平衡被打破时，微生物会导致炎症，炎症会被临床医生诊断为肺炎。因此我们对肺炎并非完全了解，还有很多未解之谜值得科学家和临床医生共同努力解读。
我们逐渐认识到肺炎不是一种疾病，它具有高度异质性，具有不完全一致的流行病学、病原学、病理过程、预后和病程特点，不同宿主感染同样的病原体后，有些可能是无症状携带，有些可能是轻症感染，还有些可能导致重症肺炎，甚至致死性肺炎。
目前肺炎诊断和定义存在不足与差距，目前指南中将肺炎定义为“感染性肺实质（含肺泡壁，即广义上的肺间质）炎症”，而肺炎理想的定义应具备：能够描述其解剖学异常，解释病理生理过程，揭示其病原谱，并进行临床定义；理想的诊断也应包括：临床诊断、病原诊断、宿主免疫基础和炎症反应阶段的全程描述。
我们对于任何疾病的认识都是从流行病学、疾病发病规律、诊断、治疗方法以及干预方法入手的，需要从个体诊疗扩大到全社会，从群体的角度思考如何预防、诊断和控制肺炎。因此首先看看肺炎疾病负担与流行状况。
1、肺炎的发病率如何？
2020年，我们首次通过中国城市人口的医保数据库了解了肺炎发生率，对2亿人的医保数据进行分析，结果揭示我国社区获得性肺炎（CAP）发病率为7.13/1000人年。发病规律与国际报道的相似，发病率随年龄呈现“U”型曲线分布，儿童（尤其是5岁以下）和65岁以上老年人肺炎的发生率最高。
这种发生率中国与国外相似，与邻国韩国、日本，以及欧洲和美国的发病人数相当，约为6-10/1000人年，我们可以用这个比例计算中国每年发生肺炎的例数。之前在执笔2016年版中国CAP指南时曾非常苦恼，因为没有中国发病率的数字，而现在这项研究填补了空白。
2、肺炎的死亡率如何？
通过中国疾控中心的死亡统计数字得出的真实数据，显示我国肺炎死亡率达12.7/10万人，由于死亡证明统计需要满足第一诊断“肺炎”，而很多患者肺炎常作为慢性合并症（如肿瘤、冠心病）等急性加重因素，没有纳入最终诊断，所以预计真实发生的死亡人数比这个数字更高。
3、社区获得性肺炎的病原学？
2006年，刘又宁、陈民钧、赵铁梅等学者等在《中华结核和呼吸杂志》发表了我国建国以来首个社区获得性肺炎的病原学调查。当时纳入了610例的社区获得性肺炎患者病原学调查，发现肺炎支原体占比20.7%，肺炎链球菌占比10.3%，流感嗜血杆菌占比9.2%，还有衣原体占比6.6%。由于当时调查方法受限，并未完全展示呼吸道病毒感染情况，更侧重于细菌和非典型病原体的调查结果。
最近也有两项肺炎病原学流行病学调查发布，2014-2019全国成人CAP中，支原体、肺克、流感嗜血杆菌、流感、鼻病毒、肺链最常见；在重症CAP病原学研究中发现，流感病毒占第一位，肺链、肠杆菌科细菌和军团菌较为常见。
4、非典型病原体变化特点？
去年儿童肺炎支原体感染备受关注。肺炎支原体在非典型病原体中占第一位，我国的肺炎支原体与国外肺炎支原体的不同之处在哪里？在于它对大环内酯类的高度耐药，我国肺炎支原体对大环内酯类药物耐药率20年内快速上升，在2008年，我们进行的肺炎支原体耐药调查中，可以看到当时的耐药率就已经达到70%，2012年，这个数字高达97%。
目前大家越来越认识到，对于儿童，哪怕小于8岁，如果真的是肺炎支原体感染，应该尽早使用四环素类药物（如多西环素、米诺环素等），甚至超适应症使用喹诺酮类药物，目前很多儿科医生已经达成共识，但需要积累更完善的安全性数据。
过去几年，随着mNGS的应用，呼吸科医生在不同地区经常诊断出另一种以前大家所忽视的病原体感染，即鹦鹉热衣原体。有时鹦鹉热衣原体感染可能引起严重的社区获得性肺炎，目前鹦鹉热衣原体肺炎的报道增加，而且出现了人传人现象，早期准确诊断是关键。
5、人口老龄化和免疫抑制人群增多带来的病原谱变化
过去20年，预期寿命在逐渐增加、老年人口越来越多，原本65岁以上就是肺炎的高发人群，现在人口老龄化的趋势正在逐渐明显。另外，肿瘤的靶向治疗和免疫治疗取得了突飞猛进的进展，20年前面对一位晚期肿瘤患者时，我们可能束手无策，而现在能够通过治疗来延长生存期、提高生活质量，但与此同时，也带来了大量免疫缺陷的患者。根据中国一项单中心的调查，发现在整个治疗周期中，一半的肺癌患者至少发生过一次肺炎，这个比例是非常高的，希望其他科室如消化科医生、肿瘤科医生和外科医生等能够重视肿瘤合并肺炎的治疗。
6、“呼吸道病毒”在肺炎中的地位日益突出
近些年同道发现呼吸道病毒的感染在肺炎中的地位越来越重要，从国际上看，随着疫苗和抗菌药物的使用，美国地区肺炎链球菌的检出率在逐年下降，美国EPIC研究住院患者中，病毒检出率超越细菌，北美和欧洲病毒性肺炎分别占23%和27%，可见同道们从只关注细菌，向关注各种病毒性肺炎转变。
国内33家医学中心在2019年首次全面揭示我国成人病毒性肺炎病毒谱，明确我国成人肺炎中病毒感染占39.2%，常见呼吸道病毒谱包括流感病毒、呼吸道合胞病毒、腺病毒、人冠状病毒、副流感病毒等。
社区获得性肺炎中，呼吸道病毒占比超过1/3，这是以前我们没有想象到的情况，但仔细想想，这并不奇怪，在过去的几年里，呼吸科医生通过治疗新冠病毒导致的肺炎时，逐渐意识到病毒性肺炎不少见，至少与细菌性肺炎、非典型病原体肺炎同样重要。
7、我国病毒性肺炎认识历程回顾
从2003年SARS爆发时初识病毒性肺炎，后来逐渐认识到流感病毒、鼻病毒、腺病毒可以引起肺炎，2009年甲型H1N1流感病毒席卷全球，腺病毒55型也确定为重症肺炎新病因。在SARS-COV-2全球爆发流行后，大家对病毒性肺炎的认识越来越透彻。
8、传统微生物检测方法及其局限性
肺炎的病原学诊断无疑非常重要，然而之前非常困难的是，在收入院的肺炎患者中，能够明确病原学的不到10%，大部分采取经验性治疗。传统微生物检测方法效率低，对病毒检测难度大，难以满足临床需求。例如涂片镜检（下图），其主要用于细菌、真菌检测，操作简便快速，灵敏度较低，难以鉴定到种，而且染色涂片的质量直接影响病原检出率。
再例如分离培养（下图）是细菌、真菌病原诊断的金标准，可进行药物敏感性检测，但时效性差，而且受抗菌药物影响，对培养困难的病原诊断能力也较差。
9、抗原和核酸检测技术
在过去20年，我们受益于临床微生物检测方法的进步，特别是针对肺炎链球菌、嗜肺军团菌和隐球菌的抗原检测，特异性好，阳性可以作为诊断标准。呼吸道病原体如流感、新冠也可以采用抗原检测，反应时间短，速度快，可用于床旁检测和门诊筛查，无需复杂仪器，可以居家检测，但在病原载量低时灵敏度低，阴性结果无法排除感染。
20年前，中国没有一家医院能够常规开展分子生物学方法诊断呼吸道病毒和支原体肺炎，但现在随着近几年的疫情，大部分医疗机构至少具备了部分呼吸道病原体的分子诊断能力，尤其是流感病毒和新冠病毒。一旦诊断平台建立，就可以推广到其他呼吸道病原体的诊断。
10、分枝杆菌及真菌检测方法更加多样
针对曲霉和结核的诊断可及性和准确性也越来越高。20年前，我做住院医生进行大内科讨论疑难病例时，即使怀疑患者为结核也无法得到诊断。最后患者既不能诊断结核，也不能排除结核，只好进行试验性抗结核治疗。现在随着结核分枝杆菌的液体培养和分子诊断方法的增多，原来仅不到10%的患者得以确诊，现在50%以上能获得结核分枝杆菌的病原学，此前如果我们无法提供充分证据，很难说服患者和患者家属接受试验性的治疗。
除了结核分枝杆菌之外，还有非结核分枝杆菌。现在随着结构性肺病患者和免疫缺陷患者的增多，非结核分枝杆菌感染逐渐被呼吸科医生所认识。
11、PCR 技术在未来可能会床旁化
PCR 技术也越来越快捷，肺炎病原诊断迈入了分子诊断时代，其特异性、灵敏度高。引物和探针同时匹配才可以反应；荧光信号强度高，灵敏度高，时效性高，当天即可获得检测结果；可实现自动化、标准化，但需预设检测靶标，对新发病原和少见病原检测能力有限。分子诊断技术使肺炎的病原诊断从原本的实验室中的遥不可及，现在已经成为大多数临床机构可以依靠的技术。
未来适用于床边使用的POCT分子诊断技术将实时、自动化、模块化。大家可能会疑问，使用了快速分子诊断，能否给病人带来切实的获益？我们进行过RCT研究，将快速分子诊断纳入临床应用后，至少患者静脉使用抗菌药物的时间会大大缩短。在重症社区获得性肺炎中，能否安全、尽早停用抗菌药物仍然是尚未完全解决的难题。
12、宏基因组二代测序（mNGS）技术亟待优化适应症并规范解读
宏基因组二代测序（mNGS）技术对目前的常规微生物检查和PCR是很好的补充，但是这种方法还需要注意它的适应症。它不能代替临床医生对患者的病情判断，要关注临床表现、实验室检查、影像学特点以及接触史。有些情况非常简单，例如在流感流行季节，一位老年患者就诊时发现肺炎，仔细询问后发现其家庭成员已有两位诊断为流感，这时用得到mNGS吗？做流感抗原和流感病毒PCR就足以解决问题。
mNGS不能让临床医生变得不思考，应该是由于mNGS印证了临床判断，使临床医生更“smart”。
13、影像与AI技术联动大有可为
影像实现了从胸部X片到CT，再到AI智能化的诊断技术跨越，近几年发展非常快。肺炎诊断依靠胸部影像学带来一些线索，帮助我们判断可能的病原体、启动精准的经验性抗感染治疗以及帮助我们选择最合适的微生物学诊断方法。AI的发展也非常迅速，未来几年临床医生一定能够切实地受益于AI在临床中的应用价值。
14、呼吸介入在呼吸道感染领域从诊断走向治疗
另外，呼吸介入技术在过去几年也得到了快速发展，从最初利用支气管镜进行病原诊断到支气管镜下的介入治疗，未来也会帮助临床医生做出诊断、鉴别诊断和干预。具体来说，经气道介入技术的进步使采样更为精准和多样化、经胸壁影像引导介入技术使结核性胸膜炎/肺化脓性感染诊疗得到优化。
15、建立客观的病情严重程度评价标准十分重要
对于重症社区获得性肺炎，是否有评分可以帮助我们预测患者会发生耐药细菌感染？过去，在缺乏客观评价标准时，大量低危患者收入院治疗，2013-2014全国13家医疗机构的住院CAP患者中80%为低危患者，21.7%的患者在住院当天已经达到临床稳定（符合下列所有五项指标：体温<37.8℃、心率<100次/分、呼吸频率<24次/分、收缩压>90mmHg、氧饱和度>90%或动脉氧分压吸空气条件下>60mmHg），我国2016版CAP指南明确了客观的住院（CURB-65）和重症肺炎评价标准。低死亡风险患者住院治疗意味着占用有限的病床资源，造成大量不必要的医疗花费。
CURB-65存在一个问题，其最早是针对“细菌性肺炎”的病情评估判断，过去20年，我们通过对病毒性肺炎的理解，发现CURB-65低估了病毒性肺炎的严重程度，需要在疾病预测中建立“病毒性肺炎”病情严重程度预测方法，其中，氧合非常重要，氧合指数联合淋巴细胞预测流感病毒肺炎预后显著优于CURB-65。另外，A-DROP评分可能更于适合新冠病毒肺炎，病毒性肺炎预后建议参考MuLBSTA 评分。
16、细菌性肺炎、真菌性肺炎的治疗药物涌现
这20年间出现了这些抗细菌新药物：碳青霉烯类、新型酶抑制剂复合物、第三代四环素、第四代四环素、多黏菌素类、恶唑烷酮类，以及新增氨基糖苷类雾化吸入制剂等。未来临床医生可能会更加熟悉，能够针对不同患者选择不同抗菌药物治疗。
随着免疫缺陷人群的增加和真菌诊断技术的提高，许多研究机构和临床医生都注意到侵袭性肺部“真菌”感染的诊断例数大幅增加。幸运的是，在过去10年里，新的抗真菌药物不断出现，例如泊沙康唑、艾沙康唑、两性霉素B脂质体等，还有更多新的抗真菌药物如棘白菌素类正在探索中，预计在未来，困难会不断出现，但是新的解决方案仍在路上。因此大家在面对耐药细菌引起的肺炎、真菌引起的肺炎时，仍需保持充分乐观。
17、呼吸道抗病毒药物发展亟待重视
我们已经梳理过去20年中国医生对病毒性肺炎的认识，分为三个阶段，第一，认识到呼吸道病毒可以引起肺炎；第二，了解常见呼吸道病毒的流行病学；第三，进行干预。之前有人问“诊断了病毒性肺炎又怎么样呢？有没有治疗药物？”过去4年，我们至少针对新型冠状病毒研发出了新的抗病毒药物，很多药物都是中国创新企业自主研发的，抗病毒治疗和抗菌药物治疗有所不同，抗病毒药物更强调“早期治疗”，最佳治疗时间窗非常窄。
流感病毒感染的最佳治疗时间窗为48小时，新型冠状病毒感染的最佳治疗时间窗为5天。超出5天再启动新冠病毒抗病毒治疗的话，虽然疗效会打折扣，但是并非完全不能再使用抗病毒药物，例如患者存在严重免疫缺陷，病毒持续复制，这需要继续抗病毒治疗。
总而言之，目前我们对抗病毒药物的认识包括以下几点，首先，高危患者早期（48小时内）应用NAI、巴洛沙韦降低重症率已广泛认知，其次重症流感患者抗病毒治疗证据仍缺乏RCT研究，主要证据来源于Meta分析和真实世界研究，并且，不推荐双NAI联合治疗重症流感。也仍然面对一些尚未解决的疑问，如免疫抑制人群、特别是病毒长期不转阴患者哪种药物更好？抗病毒治疗疗程？重症流感or免疫抑制人群重症流感患者是否需要联合？是否需要药物浓度指导下的抗病毒治疗？以上问题需要更充足证据来回答。
18、宿主干预治疗可能成为未来研发热点
早在SARS时，大家就使用糖皮质激素治疗SARS引起的ARDS，当时存在的问题是激素的使用量太大，因此激素的使用一直被国际社会所诟病。我们进行了一系列研究，发现大剂量激素是不合适的，由于患者继发感染和各种不良反应风险较高，使用大剂量激素后，患者短时间内氧合似乎得以改善，症状似乎在短时间内能好转，但最后患者仍然死亡。
那么，小剂量激素有作用吗？通过对H1N1、H7N9以及新冠感染的研究发现，小剂量激素对重症病毒性肺炎可能带来病死率下降的获益。
19、需要重视肺炎的综合管理
其实肺炎不仅需要抗感染治疗，还需要综合管理，刚才也提到了宿主干预、改善宿主状态的问题；痰液引流也非常重要，对于肺炎而言，如果不注重引流、只注重抗菌药物将“事倍功半”；另外还需要减少误吸，合理管理患者的营养状况和身体状况。有些老人在发生肺炎后总躺在床上不动，但在长期卧床的状态下容易出现很多并发症，导致肺炎的治疗效果不佳。
20、肺炎的预防措施对高危人群仍有帮助
流感疫苗大家已经比较熟悉，而目前新冠病毒在不断发生变异，要不要进行疫苗接种？目前，美国还是建议高危人群每年接种一剂新冠疫苗。非疫苗的预防措施也非常重要，包括在人群聚集的场所佩戴口罩、保持健康的生活方式等。
“药物预防”在某些病原体感染时具有循证医学证据，例如对于高危人群暴露后的流感病毒预防，在真菌预防方面，对特殊人群采取主动预防能降低侵袭性肺真菌感染的发生风险。
因此面对高危人群时，主动干预仍然有帮助。
展望和小结：肺炎科学管理，任重道远
经过20年呼吸科、急诊科、ICU、综合内科和儿科医生等同行的共同努力，我国肺炎死亡率显著下降，但疾病负担仍然非常重，肺炎仍然是我们面临的巨大挑战和威胁，因此需要各位同道不断努力。
我认为未来的挑战主要集中在几个方面。首先，我们之前理解的肺炎是急性感染，需要进行早期诊断、治疗和干预，忽略了对宿主的评价、对宿主免疫评价以及对宿主的干预。而且，我们越来越意识到，急性肺炎出院后的长期康复、从急性到慢性的发展过程需要我们主动研究和干预。
“长新冠”是一个契机，让我们认识到新冠病毒肺炎可能存在长期并发症，那流感病毒肺炎、肺炎球菌肺炎以及其他支原体肺炎患者呢？我听到很多儿科医生说，患儿患重症支原体肺炎后，如果出现细支气管炎的表现，孩子未来可能会发展成支气管扩张或者闭塞性细支气管炎，这会对健康造成巨大威胁。因此，我们关注肺炎难题，不能仅关注急性感染，还需关注长期预后。
专家介绍
曹彬
主任医师/教授，博士生导师；中日友好医院副院长，呼吸与危重症医学科主任，国家呼吸医学中心副主任，中国医学科学院呼吸病学研究院副院长。教育部长江学者特聘教授、国家杰出青年科学基金获得者、国家科技创新领军人才、首届新基石研究员。现任中华医学会呼吸病学分会候任主任委员、中国医学科学院学术咨询委员会学部委员、中国抗癌协会第一届肿瘤呼吸病学专业委员会主任委员、国际流感和呼吸道病毒感染学会(ISIRV)抗病毒小组(AVG)委员、Clinical Respiratory Journal副主编。
本文由《呼吸界》编辑 Jerry 整理，感谢曹彬教授的审阅修改！
* 文章仅供医疗卫生相关从业者阅读参考
本文完
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