本期我们介绍的抗癌药——卡博替尼（Cabozantinib，XL184）。这是一款多靶点小分子酪氨酸激酶抑制剂（TKI），它的靶点包括MET、VEGFR1/2/3、ROS1、RET、AXL、NTRK、KIT等。
早在2012年，卡博替尼就首次在美国获批上市，用于治疗进展性、转移性甲状腺髓样癌，而后在几年内又增加了获批适应症，包括接受过抗血管生成治疗的晚期肾细胞癌二线治疗（2016年）、晚期肾细胞的一线治疗（2017年）、晚期肝癌的二线治疗（2019年）。但是目前尚未在中国大陆上市。
虽然卡博替尼在三个癌种获批了适应症，但其在非小细胞肺癌、前列腺癌、尿路上皮癌等多种实体瘤中已经（或正在）开展临床试验，让部分肿瘤患者显著获益。让我们一起来看看它的治疗效果如何。
已开展的部分临床试验结果
肾细胞癌
III期临床试验METEOR比较了60mg卡博替尼和10mg依维莫司对晚期肾癌患者的治疗效果（其中70%为二线治疗），结果显示卡博替尼组疾病控制率（DCR）为83%，而依维莫司组为66%；亚组分析结果显示，卡博替尼可改善晚期肾癌患者的PFS、ORR和OS。
II期临床试验CABOSUN将60mg卡博替尼与50mg舒尼替尼进行了比较，前者仅作为中度和低度风险患者的一线治疗，结果显示：卡博替尼和舒尼替尼的DCR分别为75%和47%，服用卡博替尼的患者具有显著更低的进展风险。
III期临床试验对既往未经治疗的晚期肾透明细胞癌成年患者接受纳武单抗(240mg/2周)+卡博替尼（40mg/天）或舒尼替尼（50mg/d）进行疗效比较。结果发现：纳武单抗（nivolumab）+卡博替尼组的中位无进展生存期为16.6个月，而舒尼替尼组为8.3个月；到12个月时，纳武单抗+卡博替尼组的总生存率为85.7%，而舒尼替尼组为75.6%。
肝细胞癌
一项III期临床试验对接受过索拉非尼治疗且之前接受过最多两次全身治疗的肝细胞癌患者使用卡博替尼和安慰剂进行对比，结果显示：卡博替尼组的中位进展时间为5.4个月，而安慰剂组为1.9个月；对接受索拉非尼作为唯一既往治疗的患者进一步分析显示，卡博替尼组的中位OS为11.3个月，高于安慰剂组的7.2个月。
放射性碘难治性分化型甲状腺癌
III期临床试验CSOMIC-311对比了卡博替尼和安慰剂对放射性碘难治性分化型甲状腺癌患者的治疗效果，结果显示，卡博替尼显著改善无进展生存期。
尿路上皮癌
一项针对16名晚期尿路上皮癌患者的单臂II期研究（这些患者在接受以铂类为基础的化疗后接受了卡博替尼(40mg/天)和durvalumab）的中期分析结果显示，37.5%的患者有客观缓解，其中4名患者在8个月时仍有反应。
非小细胞肺癌
一项对之前未接受过厄洛替尼或MET TKI治疗的非小细胞肺癌患者二线或三线治疗使用卡博替尼(60mg/天)、卡博替尼(40mg/天)+ 厄洛替尼或单用厄洛替尼进行随机对照试验，结果显示卡博替尼和卡博替尼+厄洛替尼组的无进展生存期均显著优于单用厄洛替尼；卡博替尼组的总生存期也明显优于厄洛替尼组。
卡博替尼的两种剂型
FDA批准的卡博替尼，由Exelixis公司和普益生制药研发，分为两种剂型，一种是胶囊（商品名为Cometriq），一种是片剂（商品名为Cabometyx），两种均为口服药。
适用人群
肾细胞癌（RCC）：
- 晚期肾细胞癌患者；
- 联合纳武单抗用于晚期肾癌患者的一线治疗；
肝细胞癌（HCC）：
- 之前接受过索拉非尼治疗的肝细胞癌患者；
甲状腺癌：
- 用于经VEGFR靶向治疗后有所进展，并且对放射性碘不耐受的患有难治性局部晚期或转移性分化型甲状腺癌（DTC）的12岁及以上的儿童和成人患者；
- 进行性转移性甲状腺髓样癌（MTC）患者。
使用方法和剂量
Cabometyx（片剂）
①肾细胞癌
- 单独用药时：每次60mg，每日一次，直至疾病进展或出现不可耐受的毒性。
- 与纳武单抗联合用药时：卡博替尼每次40mg，每日一次，空腹服用；纳武单抗每2周240mg（30分钟静脉输注）或每4周480mg（30分钟静脉输注）。
②肝细胞癌
- 每次60mg，每日一次，直至疾病进展或出现不可耐受的毒性
③分化型甲状腺癌
- 体表面积≥1.2m2的12岁及以上的儿童和成人患者，推荐剂量每次60mg，每日一次，直至疾病进展或出现不可耐受的毒性；
- 体表面积＜1.2m2的12岁及以上的儿童和成人患者，推荐剂量每次40mg，每日一次，直至疾病进展或出现不可耐受的毒性。
Cometriq（胶囊）
- 每次140mg，每日一次，空腹服用，直至疾病进展或出现不可耐受的毒性。
注意：
- 服用前至少2小时和服用后1小时不进食；
- 整粒吞服；
- 如果漏服距离下次服药时间小于12小时，无需补服；
- 服药期间请勿摄入抑制细胞色素P450的食物（如西柚、西柚汁等）或营养补充剂。
请勿用卡博替尼片剂代替胶囊。
不良反应
Cabometyx（片剂）
最常见的不良反应(≥20%）
单独用药：腹泻，疲乏，恶心，食欲减退，掌足红肿触痛综合征（PPE），高血压，呕吐，体重减轻和便秘等。
与纳武单抗联合用药：腹泻，疲乏，肝毒性，掌足红肿触痛综合征（PPE），口腔炎、皮疹，高血压，甲状腺功能减退，肌肉骨骼疼痛，食欲减退，恶心，味觉障碍，腹痛，咳嗽和上呼吸道感染等。
Cometriq（胶囊）
最常见的不良反应(≥25%）
腹泻，口腔炎，掌足红肿触痛综合征（PPE），体重减轻，食欲减退，恶心，疲乏，口腔疼痛，毛发颜色改变，味觉障碍，高血压，腹痛和便秘。
最常见的实验室检查结果异常(≥25%）
AST升高，ALT升高，淋巴细胞减少，碱性磷酸酶升高，低钙血症，中性粒细胞减少症，血小板减少症，低磷血症和高胆红素血症。
注意事项
Cabometyx（片剂）
1、出血
如果近期有出血史，请勿使用Cabometyx。
2、穿孔和瘘管
监测症状。对于4级瘘管或穿孔，停止使用Cabometyx。
3、血栓
出现心肌梗死或严重静脉或动脉血栓栓塞事件，停止使用Cabometyx。
4、高血压和高血压危象
定期监测血压。高血压治疗不能充分控制高血压，应暂停使用Cabometyx；高血压危象或高血压无法控制，停止使用Cabometyx。
5、腹泻
可导致严重腹泻。出现症状时中断治疗，直至症状消退或将至1级。推荐使用标准止泻疗法。
6、掌足红肿触痛综合征（PPE）
出现症状时中断治疗，直至症状消退或将至1级。
7、肝毒性
相较于单独用药，与nivolumab联合使用时，可能出现高频的3级/4级ALT和AST升高。治疗前和治疗期间定期监测肝功能，出现严重或危及生命的肝毒性时停止使用Cabometyx和/或nivolumab，使用皮质类固醇治疗。
8、肾上腺功能不全
与nivolumab联合使用时，可能会出现原发性或继发性肾上腺功能不全。出现2级及以上肾上腺功能不全时，开始对症治疗，包括根据临床指征进行激素替代。根据病情严重程度，停止使用Cabometyx和/或nivolumab。
9、蛋白尿
监测尿蛋白，出现时暂停使用Cabometyx直至蛋白尿消退。
10、颌骨坏死（ONJ）
进行侵入性牙科手术前至少3周停用Cabometyx。
11、伤口愈合不良
择期手术前至少停止使用Cabometyx3周，大手术和收口愈合后至少2周暂停使用Cabometyx。伤口愈合并发症解决后恢复Cabometyx的安全性尚未确定。
12、可逆性脑白质后部综合征（RPLS）：
停止使用Cabometyx。
13、甲状腺功能障碍
治疗前和治疗期间监测甲状腺功能。
14、低钙血症
根据病情严重程度，暂停、减少剂量，或永久停用Cabometyx。
15、胚胎-胎儿毒性
可对胎儿造成损伤。建议女性注意对胎儿的潜在风险，并采取有效的避孕措施。
Cometriq（胶囊）
1、穿孔和瘘管
监测症状。对于4级瘘管或穿孔，停止使用Cometriq。
2、出血
如果近期有出血史，请勿使用Cometriq。
3、血栓
出现心肌梗死或严重静脉或动脉血栓栓塞事件，停止使用Cometriq。
4、伤口愈合不良
择期手术前至少停止使用Cabometyx3周，大手术和收口愈合后至少2周暂停使用Cometriq，直到伤口完全愈合。伤口愈合并发症解决后恢复Cometriq的安全性尚未确定。
5、高血压和高血压危象
定期监测血压。高血压治疗不能充分控制高血压，应暂停使用Cometriq；高血压危象或高血压无法控制，停止使用Cometriq。
6、颌骨坏死（ONJ）
进行侵入性牙科手术前至少3周停用Cometriq。
7、腹泻
可导致严重腹泻。出现症状时中断治疗，直至症状消退或将至1级。推荐使用标准止泻疗法。
8、掌足红肿触痛综合征（PPE）
出现症状时中断治疗，直至症状消退或将至1级。
9、蛋白尿
监测尿蛋白，肾病综合征患者停止使用。
10、可逆性脑白质后部综合征（RPLS）
可逆性脑白质后部综合征（RPLS）：停止使用Cometriq。
11、胚胎-胎儿毒性
可对胎儿造成损伤。建议女性注意对胎儿的潜在风险，并采取有效的避孕措施。
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