成人急性呼吸道病毒感染急诊诊疗——药物篇

常用抗病毒药物的分类？

病毒包括DNA病毒和RNA病毒。病毒感染后其复制周期分为吸附穿入、脱壳复制、生物合成、装配成熟以及释放5个步骤，抗病毒药物的作用是通过竞争细胞表面受体、阻止病毒吸附，阻碍病毒穿入和脱壳，抑制病毒合成，增强宿主抗病毒能力、阻断装配成熟等复制周期中的一个或多个环节而实现的。一般而言，抗病毒药物主要有广谱抗病毒药物、抗DNA病毒药物、抗RNA病毒药物、蛋白酶抑制剂抗病毒药物和抑制RNA合成类抗病毒药物（常用抗病毒药物的分类和作用机制见表3）。

推荐意见7：常用广谱抗病毒药物有干扰素、利巴韦林和阿比多尔，抗DNA病毒药物有更昔洛韦等，抗RNA病毒药物有M2离子通道阻滞剂金刚烷胺、神经氨酸酶抑制制奥司他韦以及蛋白酶抑制剂洛匹那韦/利托那韦等，具体抗病毒药物治疗应根据病原学、机体状况和药物抗病。

成人急性呼吸道病毒感染的经验性抗病毒治疗策略？

急性呼吸道病毒感染一般都具有自限性，如患者为上呼吸道感染且考虑可疑病原体为鼻病毒等，病情轻症者以缓解症状、支持治疗为主，可不予以抗病毒药物。对于症状严重、病程迁延、严重下呼吸道感染或属高危人群患者，应根据最可能的致病病毒或POCT结果，予以经验性抗病毒治疗，但是目前缺少非传染性急性呼吸道病毒感染后药物治疗的高证据等级的循证医学文献。现有的文献资料显示，对于鼻病毒、腺病毒、人副流感病毒、人偏肺病毒、人博卡病毒、肠道病毒等感染并无特效抗病毒药物，呼吸道合胞病毒感染后，利巴韦林显示出了一定的疗效，美国FDA批准了雾化吸入利巴韦林用于治疗儿童下呼吸道合胞病毒感染，但没有批准用于治疗成人的下呼吸道感染。多项单中心研究认为，器官移植术后或是免疫抑制状态患者呼吸道合胞病毒感染后早期予以利巴韦林可有效预防上呼吸道感染向下呼吸道感染进展。在2019年美国移植协会感染性疾病委员会的指南中，推荐利巴韦林用于治疗肺移植后的上或下呼吸道合胞病毒感染（弱推荐，中等质量证据等级），推荐利巴韦林用于治疗非肺实体性器官移植后的下呼吸道合胞病毒感染（弱推荐，低质量证据等级），但是目前仍缺乏高质量的循证医学证据。

推荐意见8：对于非高危人群的呼吸道病毒感染，不建议常规予以抗病毒药物；但对于高危人群常见的呼吸道合胞病毒感染，建议早期予以利巴韦林抗病毒药物治疗。

常见传染性急性呼吸道病毒感染的抗病毒治疗策略？

人流行性感冒病毒为单链负链RNA病毒，根据核蛋白和基质蛋白分为甲、乙、丙、丁四型。流感病毒易于发生变异，变异主要来自于血凝素（HA）和神经氨酸酶 (NA) 的变异，基于HA和NA的抗原性不同，将甲型流感分为18个H亚型（H1-H18）和11个N亚型 (N1-N11)。流感病毒变异的形式主要是抗原漂移和抗原转换。人群普遍易感流感病毒，每年10月我国各地陆续进入流感冬春季流行季节，国家卫生健康委员会发布的《流行性感冒诊疗方案2020版》建议：应尽早给予抗流感病毒治疗，神经氨酸酶抑制剂（包括奥司他韦、扎那米韦和帕拉米韦）对甲型、乙型流感病毒均有效，血凝素抑制剂阿比多尔也可用于甲乙型流感的治疗。

禽流感病毒（AIV）结构与其他甲型流感病毒类似，属于单链负链RNA病毒，根据AIV对鸡的毒力大小分为低致病性禽流感（LPAI）和高致病性禽流感（HPAI）。禽流感病毒可以介导呼吸道黏膜上皮细胞和免疫细胞产生各种细胞因子（如IL-6，TNF-α，IL-8，IL-10，INF-α, INF-γ 和CCL-2等），造成“细胞因子风暴” 。国家卫生健康委员会发布的《人禽流感诊疗方案2008版》和《感染H7N9禽流感诊疗方案（2017年第一版）》：抗病毒药物应尽早使用，无需等待病原学检测结果，推荐用药为神经氨酸酶抑制剂（包括奥司他韦、扎那米韦和帕拉米韦）。SARS -CoV为β属B亚群冠状病毒，近距离呼吸道飞沫传播 , 是SARS经呼吸道传播的主要方式，是SARS传播最重要的途径 , 感染人后导致传染性非典型肺炎（严重急性呼吸综合征，SARS），2002年到2003年，SARS在全球范围内蔓延。SARS-CoV 进入细胞的受体是ACE2，该受体主要存在于下呼吸道。SARS 临床表现主要为流感样症状，包括发热超过38 ℃、肌痛、呼吸困难、常无上呼吸道卡他症状 , 有胸部X线片浸润表现。国家卫生健康委员会发布的《传染性非典性肺炎（SARS）诊疗方案（2004版）》以及最新的文献表明：目前尚未发现针对 SARS-CoV的特异度药物。蛋白酶抑制剂类药物咯匹那韦及利托那韦的疗效尚待验证。新型冠状病毒（SARS-CoV-2） 属 于β属冠状病毒，有包膜，颗粒呈圆形或椭圆形，常为多形性，直径60~140nm， 其基因特征 与SARSr-CoV和MERSr-CoV有明显区别。其长约30 kb 的基因组中仅10kb 为编码区，编码结构蛋白与辅助蛋白，其编码的结构蛋白分别为：刺突蛋白（S）、 膜 蛋 白（M）、 包膜蛋白 (E) 和核衣壳蛋白 (N）。其中，S蛋白可被宿主蛋白酶裂解为S1与S2两个亚单位，其中S1亚单位位于包膜刺突的顶端，介导病毒与宿主细胞表面的病毒受体结合，是决定病毒入侵易感细胞的关键蛋白。SARS-CoV-2 和 SARS-CoV在人类中识别相同的受体 - 血管紧张素转换酶2（ACE2）。其传染源主要是已确诊的患者，无症状感染者也可能成为传染源。经呼吸道飞沫传播和密切接触是主要的传播途径，人群普遍易感。感染后以发热、干咳、乏力为主要表现，多数患者预后良好，老年人和有慢性基础疾病者预后较差。伊朗一项前瞻性随机对照研究表明，新冠肺炎患者可以获益于阿比多尔治疗。国家卫生健康委员会发布的《新型冠状病毒肺炎诊疗方案（试行第八版）》：α- 干扰素、磷酸氯喹、利巴韦林和阿比多尔等可能具有一定的治疗作用，但不建议同时使用 3 种及以上的抗病毒药物。

推荐意见9：

（1）对于SARS-CoV尚未发现特异度治疗药物，可考虑选择洛匹那韦/利托那韦；

（2）对于人感染高致病性禽流感尤其是H1（H1N.），HA(HAN.) 及H9N9等系列病毒，可选择神经氨酸酶抑制剂帕拉米韦；

（3）对于成人甲、乙型流感，可选择神经氨酸酶抑制剂奥司他韦、扎那米韦、帕拉米韦和血凝素抑制剂阿比多尔 ；

（4）对于新型冠状病毒肺炎，可以选择：α- 干扰素、磷酸氯喹、利巴韦林和阿比多尔等，但不建议同时使用3种及以上的抗病毒药物。

如何合理使用广谱抗病毒药物？

利巴韦林 是核苷类广谱抗病毒药物，利巴韦林在体内的磷酸化产物可以抑制肌苷单磷酸脱氢酶、流感病毒mRNA多聚酶和mRNA鸟苷转移酶，引起细胞内鸟苷三磷酸的减少，损害病毒RNA和蛋白合成，从而阻碍病毒的复制与传播。利巴韦林可通过血-脑脊液屏障，药物在呼吸道分泌物中的浓度大多高于血药浓度。可透过胎盘，也能进入乳汁。在肝内代谢，主要经肾脏排泄，药物会在红细胞内蓄积数周，消除半衰期可达40d 。利巴韦林的抗病毒疗效确切，但一般需联合其他抗病毒药物，联用药物以奥司他韦居多。利巴韦林的不良反应最常见的是溶血性贫血，使用时应监测患者肝、肾功能并及时调整给药剂量。

目前临床常用干扰素有普通干扰素α（ IFNα）及聚乙二醇干扰素α。IFNα可以对病毒转录翻译过程进行调节，提高机体的免疫效应活性，诱导抗病毒功能分子细胞间转运，从而实现抑制许多不同的RNA和DNA病毒的功能。干扰素可有效抑制呼吸道合胞病毒、流感病毒、疱疹病毒等，体外实验也显示可以抑制MERS-CoV的增殖。干扰素主要经肾脏代谢，半衰期在 2~8 h，多在体内降解。干扰素可以用于治疗MERS、SARS 和 COVID-19 ( 推荐空气压缩或氧驱方法 ) 。主要的不良反应或不良反应包括：或与利巴韦林联合时产生的流感样症候群，骨髓抑制，精神异常，诱发自身免疫性疾病，气促与干咳等，对于老年人容易引起中枢神经系统，心脏和全身性不良反应。

阿比多尔是一种具有免疫增强作用的非核苷类广谱抗病毒药物，是唯一的血凝素抑制剂，阿比多尔可以阻碍病毒与细胞膜的融合、病毒的侵入、病毒的复制成熟及免疫调节机制发挥抗病毒作用，该药在中国被批准用于治疗甲、乙型流感病毒引起的上呼吸道感染。体外实验显示出对多种病毒的抑制活性，包括多数的包膜病毒及少数无包膜病毒，如：鼻病毒、腺病毒、呼吸道合胞病毒、柯萨奇病毒、冠状病毒（包括 SARS-CoV-2）等。国家卫健委制定的《新型冠状病毒肺炎诊疗方案》推荐使用阿比多尔。阿比多尔在人体主要经肝脏代谢，在人体中具有良好的耐受性安全性，阿比多尔不良反应发生率约为6.2%，主要表现为恶心、腹泻、头晕、血清转氨酶增高，偶有胆红素升高、口麻、血小板下降、白细胞降低等不良事件报道。

推荐意见10：利巴韦林的抗病毒疗效确切，但一般需联用奥司他韦等药物；干扰素主要用于呼吸道合胞病毒、流感病毒、疱疹病毒等感染；阿比多尔可用于甲、乙型流感病毒、新型冠状病毒及其他呼吸道病毒感染。

抗病毒药物的耐药问题主要有哪些？

病毒由于结构简单，仅由DNA或RNA组成，在病毒的复制过程中，很容易发生碱基突变而导致致病基因变异，此种结构变化在RNA病毒中更为普遍。两个不同的病毒株通过抗原漂移或者基因重排，形成新的病毒株，病毒 RNA的单核苷酸多态性 (SNP) 无论是在病毒自身序列还是在其靶序列都可能存在。如流感病毒通过抗原漂移可以导致抗原发生小幅度变异，但不会产生新的亚型，而抗原转换则因编码基因变化幅度过大产生强致病株，致人体原免疫力无效，禽流感病毒也通过抗原漂移产生新的突变并导致抗体对已接种禽类的反应性降低。因此，病毒极易产生耐药性，现有的常用抗病毒药物如利巴韦林、金刚烷胺、奥司他韦等都存在一定的耐药。但是，目前关于病毒耐药性的研究多集中在病毒性肝炎和获得性免疫缺陷综合征（艾滋病），对于呼吸道病毒的耐药性的研究则主要集中在流感病毒的耐药性。目前，M2离子通道阻滞剂金刚烷胺和金刚乙胺由于在甲型流感病毒中的耐药性过高，已不推荐用与治疗甲型流感。神经氨酸酶抑制制（NAI）奥司他韦在甲型和乙型流感病毒中的耐药性并不常见（1%~3%），但在危重症患者和免疫功能低下者中升高。WHO的检测发现，绝大多数流感病毒（> 99％）都对所有四个NAI（奥司他韦，扎那米韦 , 帕拉米韦，拉尼米韦）敏感，NAI仍然是推荐用于治疗流感病毒感染的抗病毒药物。

推荐意见11：抗病毒药物对呼吸道病毒的耐药问题主要集中在流感病毒，WHO 仍推荐神经氨酸酶抑制制（NAI）作为治疗流感病毒感染的首选药物。

抗病毒药物的使用时机及疗程？

病毒侵入呼吸道后的潜伏期一般在48h （范围：24~96h），在侵入呼吸道24~72h后病毒开始达到排毒高峰，在48h内予以药物干预可以抑制病毒繁殖、减轻炎性反应、降低其他组织器官的损伤，可以明显缩短病程或降低并发症的发生率，而在起病后48h之后用药则最多缩短病程1d。病毒在人呼吸道分泌物中一般持续排毒3~7d, 平均排毒时间是4.5d，如流感病毒侵入呼吸道6~10d后即在分泌物不能检测到，正常人体适应性免疫反应可以持续 5~14d，抗体的产生则一般在病毒感染后1~2周产生, 因此，呼吸道病毒感染后病程一般在7~10d内。