《冠心病合理用药指南(第2版)》特殊合并症篇：冠心病与脑卒中

本文来源：国家卫生计生委合理用药专家委员会，中国药师协会．《冠心病合理用药指南（第2版）》[J]．中国医学前沿杂志（电子版），2018，10（6）：1-130．

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7.5.2.1.3　颅内出血处理：一旦发生颅内出血，应尽快联合神经内科、神经外科等评估患者病情严重程度，由心脏科与神经科医生共同制订出血治疗和抗栓治疗方案。

（1）评估：①临床评估：首先对患者生命体征（如意识障碍、瞳孔改变、脑神经麻痹症状、局灶性神经功能损害症状、病理征阳性等）进行评估，并借助卒中量表评估病情严重程度、判断患者预后及指导选择治疗措施。常用的量表有格拉斯哥昏迷量表（GCS）、美国国立卫生研究院卒中量表（NIHSS）及脑出血评分量表。②影像学评估：影像学检查是脑出血诊断的重要手段。主要的影像学检查包括CT平扫、MRI、脑血管造影检查等。其中头颅CT检查是诊断早期脑出血的金标准。③出血量评估：脑CT平扫是疑似出血患者首选的影像学检查方法，可由神经科及影像科医生结合脑CT平扫结果判断出血量的大小。CT扫描示血肿灶为高密度影，边界清楚，CT值为75～80 HU；可用简易公式估算血肿的大小[血肿量＝0.5×最大面积长轴（cm）×最大面积短轴（cm）×层面数，扫描层厚1 cm]，但对于不规则血肿病灶，此计算方法则欠准确。

（2）抗血小板药物的管理：有关抗血小板治疗药物能否增加血肿体积、不良结局事件或影响功能恢复存在着较大争议。荟萃分析提示，颅内出血患者使用抗血小板药物可导致病死率增高，但并不影响功能恢复，氯吡格雷与阿司匹林联用较单用阿司匹林者血肿体积增大更明显，病死率也更高。输注新鲜血小板获益尚不明确，仅推荐用于血小板数量显著减少的患者。

若考虑脑出血与抗血小板治疗有关，应权衡出血与缺血风险，并对脑出血进行危险分层，再酌情处理：①脑出血量大，导致患者生命体征紊乱或经评估有极大死亡风险；②脑出血量较大，引发新的神经功能损伤，并极有可能导致患者残疾；③虽然有新发脑出血，但对患者一般情况影响较小；或仅在影像学上发现新发出血，对预后影响不大。对于前2种情况，应立即停用抗血小板药物，以稳定生命体征，降低残疾程度，改善整体预后。对于第3种情况，若为缺血事件高风险患者，可以考虑在停药7～10天后再考虑恢复抗血小板治疗。也可根据病情适当减少抗血小板药物的种类或剂量，并且严密监测出血。如果脑出血的同时还伴有消化道出血，建议停用阿司匹林。

（3）其他治疗：包括外科手术治疗及内科其他治疗，对于手术治疗，脑出血患者，幕上出血＞30 ml，幕下出血≥10 ml并具备以下任意一条，即为手术绝对指征：①脑中线结构移位＞1 cm；②脑室、脑池受压变形或消失的，尤以环池、第四脑室更需注意；③出现双侧瞳孔不等大，瞳孔光反射迟钝，甚至瞳孔散大、反射消失；④患者出现意识状态转差，如躁动不安、嗜睡、甚至昏迷。

但特别注意应在神经内科及外科医师配合下决定治疗策略。

7.5.2.1.4　冠心病患者缺血相关评估及意义：当颅内出血已控制，临床医师有必要明确患者缺血风险，进而进一步确定后续抗栓治疗方案。表7-18对缺血相关评估的主要内容及意义做简要归纳。

目前没有指南明确界定，何时可以安全重启抗血小板治疗。对既往发生过出血性卒中的稳定性冠心病患者，原则上应充分评估患者颅内出血复发的危险（如脑叶出血、高龄、抗凝治疗等），严格管理血压（＜130/80 mmHg），并慎重选择抗血小板药物的种类、剂量、疗程。非脑叶出血的患者可选择单个抗血小板治疗，如阿司匹林，重启抗血小板治疗的最佳时间不清楚，可考虑数天后，并严密监测。观察性研究发现颅内出血患者在平均5.4个月后重新启动抗血小板治疗未增加颅内出血复发的风险。建议颅内出血稳定6个月后，可考虑重启抗血小板治疗，而脑叶出血患者应个体化处理。

7.5.2.2　冠心病合并缺血性脑卒中/短暂性脑缺血发作

冠心病合并缺血性脑卒中/TIA，二者病理生理机制相似，故治疗原则大体相同。以下结合《中国缺血性脑卒中和短暂性脑缺血发作二级预防指南》及冠心病相关指南重点探讨冠心病合并缺血性脑卒中/TIA患者的抗血小板、抗凝治疗策略。

（1）抗血小板、抗凝治疗策略：①对非心源性栓塞性缺血性脑卒中或TIA患者，建议给予口服抗血小板药物而非抗凝药物预防脑卒中复发及其他心血管事件的发生（Ⅰ/A）。②阿司匹林（50～325 mg/d）或氯吡格雷（75 mg/d）单药治疗均可以作为首选抗血小板药物（Ⅰ/A）。③阿司匹林单药抗血小板治疗的最佳剂量为75～150 mg/d。阿司匹林（25 mg/次）＋缓释型双嘧达莫（200 mg/次）2次/天或西洛他唑（100 mg/次）2次/天，均可作为阿司匹林和氯吡格雷的替代治疗药物（Ⅱ/B）。④抗血小板药物应在患者危险因素、费用、耐受性和其他临床特性基础上进行个体化选择（Ⅰ/C）。⑤发病在24小时内，具有脑卒中高复发风险（ABCD²评分＞4分）的急性非心源性TIA或轻型缺血性脑卒中患者（NIHSS评分≤3分），应尽早给予阿司匹林联合氯吡格雷治疗21天（Ⅰ/A），但应严密观察出血风险。此后可单用阿司匹林或氯吡格雷作为缺血性脑卒中长期二级预防一线用药（Ⅰ/A）。⑥发病30天内伴有症状性颅内动脉严重狭窄（狭窄率为70%～99%）的缺血性脑卒中或TIA患者，应尽早给予阿司匹林联合氯吡格雷治疗90天（Ⅱ/B）。此后阿司匹林或氯吡格雷单用均可作为长期二级预防一线用药（Ⅰ/A）。⑦伴有主动脉弓动脉粥样硬化斑块证据的缺血性脑卒中或TIA患者，推荐抗血小板及他汀类药物治疗（Ⅱ/B）。OAC与阿司匹林联合氯吡格雷治疗效果的比较尚无肯定结论（Ⅱ/B）。

因此，结合冠心病相关指南可以得出以下结论：首先，冠心病合并缺血性脑卒中/TIA发作患者应服用阿司匹林抗血小板治疗；其次，当阿司匹林不耐受时可使用氯吡格雷等药物替代；最后，在缺血性脑卒中发作24小时内即应开始行DAPT（阿司匹林＋氯吡格雷）。

（2）并发心室内血栓及缺血性脑卒中/TIA：AMI后缺血性脑卒中为心肌梗死的心脏外并发症之一。大面积心肌梗死尤其是前壁心肌梗死伴心尖受累容易出现左心室附壁血栓，若患者出血风险较低，应考虑抗凝治疗以预防血栓的发生。附壁血栓一旦诊断，需应用VKA口服抗凝治疗，但在已行支架置入术治疗并进行DAPT时，加用口服抗凝药物可增高患者的出血风险，因此在充分考虑患者意愿的情况下，抗凝＋DAPT仅用于STEMI。出现体循环或静脉血栓栓塞事件风险大于出血风险时，需要采用三联抗栓治疗时，INR需控制在2.0～2.5。

具体推荐如下：①伴有AMI的缺血性脑卒中或TIA患者，影像学检查发现左室附壁血栓形成，推荐给予至少3个月的华法林口服抗凝治疗（目标INR为2.5；范围2.0～3.0；Ⅱ/B）。②如无左室附壁血栓形成，但发现前壁无运动或异常运动，也应考虑给予3个月的华法林口服抗凝治疗（目标INR为2.5；范围2.0～3.0；Ⅱ/B）。③对于缺血性脑卒中/TIA患者，合并AMI伴左心室附壁血栓形成，若伴前壁或心尖部室壁运动障碍且LVEF＜40%，因非出血性不良事件不耐受华法林治疗，应考虑持续3个月采用LMWH或达比加群酯酯或利伐沙班或阿哌沙班的抗凝治疗作为华法林的替代方案（Ⅱ/C）。

需要指出的是，冠心病合并脑卒中在抗血小板、抗凝治疗方面仅有单学科指南对部分问题进行推荐，要获得更为准确的推荐意见需要多学科合作，共同制定相关指南性意见。

7.5.3　具体治疗方案

除改善生活方式、低盐低脂饮食、戒烟限酒、适度活动等外，药物治疗包括抗血小板、降压、调脂、扩血管、改善心脑代谢药物以及活血化瘀类中药等。

7.5.3.1　抗血小板治疗　抗血小板治疗是冠心病和缺血性脑卒中治疗的基石。

（1）阿司匹林：通过抑制环氧化酶和血栓烷（TXA）的合成达到抗血小板聚集的作用，所有患者若无用药禁忌证均应服用。阿司匹林的最佳剂量范围为75～150 mg/d。其主要不良反应为胃肠道出血或对阿司匹林过敏。

（2）P2Y₁₂受体拮抗剂：①氯吡格雷：通过选择性、不可逆地抑制血小板ADP受体而阻断ADP依赖激活的GPⅡb/Ⅲa复合物，可有效减少ADP介导的血小板激活和聚集。主要用于ACS、支架置入以后及有阿司匹林禁忌证的患者。该药起效快，顿服600 mg后2小时即能达到有效血药浓度。常用维持剂量为75 mg/d。②替格瑞洛：为口服P2Y₁₂受体拮抗剂，主要具有以下优势：a.不经肝脏CYP酶系统代谢，直接作用于P2Y₁₂受体；b.起效更快，抑制P2Y₁₂受体的作用更强；c.与受体为可逆性结合，减量或停药后血小板功能恢复快。

另外有研究显示，联合应用小剂量的阿司匹林和双嘧达莫可使脑卒中风险显著降低23%，但用于脑卒中合并冠心病患者有可能造成“盗血”现象，加重病情，临床不推荐脑卒中合并冠心病患者使用。

7.5.3.2　降压治疗　降压治疗在脑卒中和冠心病二级预防中的获益已十分明确，但脑卒中合并冠心病患者的血压管理较为复杂，不同情况下降压目标值不尽相同。

（1）缺血性脑卒中恢复期合并冠心病的降压策略和血压靶点：一般认为，缺血性脑卒中急性期之后应降压治疗，以降低脑卒中复发和其他血管事件。脑卒中患者血压应控制在何种水平呢？培哚普利预防脑卒中再发研究（PROGRESS）分析了对不同基线血压水平的脑血管疾病患者给予降压治疗对脑卒中再发事件的影响，并与安慰剂对比。结果显示，降压治疗分别使基线收缩压≥160 mmHg、140～159 mmHg及120～139 mmHg的患者脑卒中再发相对风险下降39%、31%及14%。《中国高血压防治指南2010》建议，稳定性冠心病、UA、STEMI和NSTEMI的高血压患者，目标血压水平一般＜130/80 mmHg。

脑血管疾病在非急性期血压控制一般目标＜ 140/90 mmHg，理想目标≤130/80 mmHg，双侧颈动脉严重狭窄者适当放宽血压目标。因此，如果脑卒中恢复期合并冠心病，理论上血压宜＜ 130～140/80～90 mmHg，然而相关指南对此并未推荐；唯有英国2008年脑卒中指南推荐，若脑卒中患者合并冠心病，血压最佳靶目标为140/85 mmHg，患者同时存在双侧颈动脉狭窄＞70%，其收缩压靶目标宜调高到150 mmHg。而对于降压药物的选择方面，并无研究关注冠心病合并脑卒中应如何选择药物。

（2）急性缺血性脑卒中合并冠心病的血压控制和血压靶点：缺血性脑卒中的急性期常见血压升高，约占患者的80%。2/3的患者即使不进行降压治疗，升高的血压约在4天时出现下降。血压降低有可能减少来自侧支血管的梗死灶周边缺血区的血液灌注，导致神经元丧失和梗死范围扩大。另一方面，急性脑卒中后血压正常或降低常提示严重脑损伤、合并冠心病事件或心力衰竭。因此，在急性缺血性脑卒中发生后的第1周内，临床医师不应常规使用降压药物，特别是发病24小时内对血压升高患者的处理应谨慎。《中国高血压防治指南2010》提出，除非收缩压≥180 mmHg或舒张压≥100mmHg，或伴有严重心功能不全、主动脉夹层、高血压脑病者，一般不予降压，脑卒中发病3天后可对这些心血管急症按相应原则处理。对于合并冠心病的患者，血压升高会增加心脏负荷、加重心肌缺血。既往有脑卒中病史的患者若发生AMI，如果血压水平中度以上升高（达到2级或3级高血压水平），就应积极控制血压。但在制订治疗策略时，也会遇到如何改善心肌梗死预后与脑血管获益之间的平衡问题。

总之，目前对于急性缺血性脑卒中合并冠心病患者，除非发生AMI、重度心力衰竭而明确需要立即较大幅度地降低血压之外，合并其他类型冠心病时的血压控制策略及目标仍不清楚，需进一步研究加以明确。

7.5.3.3　他汀类药物调脂治疗　他汀治疗可显著降低冠心病和心血管高危人群的卒中风险，LDL-C每降低10%，缺血性卒中的风险就下降15.6%。荟萃分析发现，高剂量的他汀类药物可较低剂量的药物进一步降低卒中风险。SPARCL研究结果显示，阿托伐他汀治疗可使患者5年内发生脑卒中的绝对危险降低2.2%（HR＝0.84），主要心血管事件的绝对危险降低3.5%（HR＝0.80），亚组分析也发现，LDL-C降幅越大，缺血性卒中再发风险越低：与LDL-C无变化组相比，LDL-C降幅≥50%组主要冠状动脉事件风险降低37%，所有原因死亡风险降低14%。另有研究还发现，脑卒中复发患者的冠心病风险将加倍，而阿托伐他汀治疗可使脑卒中复发患者的全部冠心病事件风险降低47%，严重冠心病事件减少53%。因此调脂治疗将使冠心病及脑卒中患者获益。

对于调脂治疗目标，AHA/ACC建议，冠心病或脑卒中患者LDL-C靶目标水平＜1.8 mmol/L（70 mg/dl）是合理的。根据SPARCL研究的结果，AHA/ACC在2008年发布的缺血性卒中及TIA二级预防建议更新中明确指出，为降低脑卒中和心血管事件的风险，建议给予无冠心病病史的动脉粥样硬化性缺血性脑卒中/TIA患者强化降脂治疗。虽然AHA/ACC将LDL-C＜1.8 mmol/L（70 mg/dl）

作为冠心病或其他动脉粥样硬化性疾病的合理治疗目标，但有学者认为LDL-C＜1.8 mmol/L（70 mg/dl）能否作为有效预防脑卒中患者冠心病风险的治疗靶点尚需进一步研究。

7.5.3.4　其他　根据患者临床表现及症状可选用扩血管药物、β受体阻滞剂、改善心脑代谢类药物，另外可选用活血化瘀、通经活络类中药，如丹参、红花、银杏叶等药物具有抗凝、改善脑血流、降低血液黏度及神经保护作用。

（本章节作者：赵全明，闫云峰，周玉杰）

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