人体组织的「超能胶」问世，从此告别缝合线

每年，全世界约有1.14亿例手术造成的组织损伤，手术病人难以避免地苦于缝针和伤口愈合过程中的疼痛，甚至伤口处置不当造成感染发炎。生物医用胶黏剂的问世和迭代，将有望帮助手术病人缓解术后痛楚。它可比喻为“人体胶水”——不仅能方便快捷地黏合皮肤伤口，并且还能修复内脏、心血管、骨和牙齿等软/硬组织伤口及促进再生。可以预测，“人体胶水”生物医用胶黏剂将代替用于伤口闭合的手术缝合线、铆钉、器械，市场前景可谓相当广阔。然而，在湿态下对生物组织产生强力黏附一直是科学界面临的难题。为了破解这个“卡脖子”难题，研究者师法自然，模拟自然界中各种动、植物的黏附策略，开发了一系列仿生医用胶黏剂。下面，我们将介绍这些仿生医用胶黏剂的来源和生物医学领域中的应用，并展望医用胶黏剂的未来发展方向。

仿生医用胶黏剂及其应用

01 纤维蛋白胶

作为人体血液中的一种蛋白质，纤维蛋白在血液凝固过程中起重要作用，其在外科手术中的应用可追溯到1909年。

由于纤维蛋白胶的止血功能，其常被用作止血剂和密封剂，在各类外科手术中被用于局部止血、防止渗透、防止组织黏连和促进愈合，并能用在骨组织工程中，以及作为药物载体用于肿瘤切除后的局部免疫治疗。

然而，纤维蛋白胶对生物组织的黏附强度低，使用还可能带来风险和安全威胁。里面含有的牛源凝血酶可引起一些病人的过敏反应，还有传染疾病的风险。此外，蛋白等的低温储藏和冷链运输也让纤维蛋白胶的使用成本较高。

（a）纤维蛋白胶的作用机理（b）转谷氨酰胺酶催化的胶黏剂的交联机理

02 谷氨酰胺转移酶催化的胶黏剂

在人体中，谷氨酰胺转胺酶可催化蛋白质间/内酰基转移反应,从而导致蛋白质(或多肽) 之间发生共价交联，一般用于形成用来制造生物屏障和稳定结构所必需的交联蛋白质。

一种非钙依赖性的微生物谷氨酰胺转胺酶的发现促进了各种相关应用研究，尤其是在食品工业中被用来交联蛋白质，改善富含蛋白质食品的质地，如鱼糜、火腿、仿蟹肉和鱼丸等。这种被称为“肉胶”的食品添加剂在2010年已在欧盟境内被禁止使用。但这并不影响其在胶黏剂领域中的应用。

氨酰胺转移酶催化的胶黏剂的凝胶时间可控制在几分钟之内，且其所得胶黏剂对生物组织黏结力强，对pH和热稳定性好。然而，微生物转谷氨酰胺酶的生物安全性还有待进一步验证。

03 基于大鲵皮肤分泌物的组织黏合剂

据《本草经集注》记载，大约1600年前的南北朝时期，中国古人就用大鲵的皮肤分泌物来治疗烧伤。经纯化、冷冻干燥和研磨后得到的大鲵皮肤分泌物的组织黏合剂，除了有比纤维蛋白胶更强的组织黏附能力外，还可以促进皮肤伤口的愈合并在三周内完全降解。

另外，在大鲵、蟾蜍等三种两栖动物分泌的皮肤黏液中检测出56种不同类型的抗菌肽，能够显著抑制细菌的生长。因此，大鲵皮肤分泌物的组织黏合剂的开发为胶黏剂仿生开辟了新的研究领域。

04 活细菌胶黏剂

细菌能在水流不断冲刷下靠其对水下表面的粘附力在水下环境中定殖。研究者从水下细菌处获得灵感，结合基因工程和材料科学，将贻贝、藤壶和沙堡蠕虫这三种海洋生物所采取的水下黏合策略整合起来，得到粘附性枯草芽孢杆菌生物被膜。

这是首次发展出了一种兼具强大黏附能力和生物活性的多功能活体胶水，展现出只有生命系统才拥有的环境响应和自我再生能力，可按需实现机械甚至自主修复，包括光控空间靶向修复和血液感应自主修复。

虽然目前活体胶水尚未应用于医疗领域，但势必成为医用胶黏剂领域的研究热点。

工程化活细菌生物膜胶黏剂的环境响应和自主修复

05 多酚类胶黏剂

在蜻蜓翅树脂蛋白、蚕丝蛋白、蝗虫角质层等昆虫结构蛋白中，酪氨酸残基之间可以通过光氧化反应自发地发生交联，赋予蛋白质一定的结构稳定性和弹性。

从昆虫结构蛋白中提取的一种富含酪氨酸基的胶黏剂可在一分钟内完全凝胶化，明显提高了胶黏剂水凝胶的物理性能和黏附性能。该胶黏剂使用可见光激活交联，实现可控、安全、快速的伤口封闭和愈合，具有强大的应用潜力。

06 贻贝仿生胶黏剂

贻贝的足丝腺能够分泌大量的富含L-3,4-二羟基苯丙氨酸和赖氨酸的足丝蛋白，使贻贝能通过“黏附盘”在水下牢固地黏附在各种表面，抗拉能力相当强。此发现对制备具有高强度、高韧性的生物黏合剂具有重要的意义。

受贻贝黏附机理启发，科研工作者开发了一系列含多巴或其衍生物多巴胺等的贻贝启发的仿生高分子胶黏剂。

（a）贻贝的宏观照片；（b）足丝黏附盘的结构示意图

受贻贝启发的柠檬酸基胶黏剂的开发

07 天然植物多酚胶黏剂

天然植物多酚是一类广泛存在于茶叶和水果中的具有多酚结构的聚合物，其中大多含有邻苯三酚基团，具有很强的生物活性，并具有抗氧化、抗肿瘤、抗菌和止血等功能。因此，植物多酚在仿生学、材料学和生物医学等领域应用较为广泛，大量用于黏合剂、化妆品、药品和食品等的生产和研究中。

天然植物和饮料中各种多酚的化学结构

08 沙堡蠕虫仿生胶黏剂

沙堡蠕虫的分泌腺的每个分泌细胞都装有成百上千黏合剂颗粒，能产生“均质”或“异质”分泌颗粒，可按需递送。沙堡蠕虫分泌出的生物黏附胶水除了有适量的多巴（DOPA）存在，还包含六种不同类型的黏附蛋白（阳离子和阴离子型蛋白质）、硫酸多糖和镁离子。

初始固化后的几个小时之后发生二次固化，增强了胶水的内聚力，胶水的颜色逐渐从灰白色逐渐转变成褐色，黏附剂最终固化形成多孔结构，其间充满间隙液。

（a）沙堡蠕虫的图像；（b）利用玻璃珠建造的保护壳；（c）Pc2 和 Pc3A 的化学组成

09 壁虎仿生胶黏剂

壁虎能牢牢黏附在各种基底表面甚至垂直的墙壁，主要归功于其脚趾的精细结构。受壁虎脚趾黏附机理的启发，模拟壁虎刚毛表面拓扑结构的黏附表面已成为目前仿生材料的研究热点之一，或可代替手术缝合线或铆钉用于封闭伤口。

壁虎的分级结构

10 章鱼、吸盘鱼仿生胶黏剂

章鱼的手臂上覆盖着用作肌肉液压调节的锥状吸盘，使其能够黏附在光滑、粗糙或不规则的各种表面。受章鱼吸盘黏附策略启发，研究者开发出了多种表面图案化的可逆组织黏性材料，部分材料在干燥表面和潮湿表面上显示出出色的黏附能力，可用于为止血、伤口护理等。

（a）章鱼吸盘结构；（b）髋臼结构；（c）黏附过程

11 常春藤仿生胶黏剂

常春藤之所以能“抓住”陡峭墙壁，并对其施加强大的黏附力，以致可以从墙体上撕下砖块并破坏建筑物外墙，是因为它能分泌球状糖蛋白纳米颗粒。

常春藤所采取的粘附策略启示了我们改变聚合物的水分散状态从而改变其流动性，能够使胶黏剂更好地浸润并渗透到所黏结的表面，为医用胶黏剂的开发提供了新思路。

（a）常春藤枝附着在墙上；（b）常春藤纳米颗粒的 AFM 图；（c）常春藤纳米颗粒的交联和黏附过程

12 蛞蝓仿生等其它仿生胶黏剂

蛞蝓能分泌一种由电荷相互作用构成的坚韧基质和贯穿其中的阳离子蛋白组成的黏液，使蛞蝓能强力黏附在其爬行表面。

受此启发，开发出一类生物组织黏附强度高、韧性好的高强韧固态胶黏剂，对生物组织的湿态黏附能量高达1000 J/m2以上，为纤维蛋白胶（应用最广的医用胶黏剂）的100倍以上。

（a）蛞蝓照片；（b）绒虫防御时分泌的黏液； （c）树蛙脚垫的照片和其脚垫上六边形结构的 SEM 图像

聚合物基仿生医用胶黏剂作为一种“万金油”产品，被广泛用作黏合剂、止血剂或密封剂，用于软组织伤口闭合或硬组织损伤修复等组织再生修复领域；或作为药物载体用于局部给药，用于肿瘤切除后防复发转移等；或者在医疗美容领域用于抑制疤痕生成。

相对于手术伤口黏合和日常伤口护理市场，以糖尿病足为代表的慢性伤口再生修复以及医疗美容和微整形是医用胶黏剂更加庞大的潜在市场。这些胶黏剂能够提供诸如抑炎、抗菌、抑制疤痕生成等功能性。

未来，多功能通用性医用胶黏剂或特定功能的医用胶黏剂必将层出不穷，应用场景更加广泛。进而，随着人们对组织伤口修复质量的要求进一步提高，具有预防疤痕生成或祛疤（减轻已有疤痕）的功能化胶黏剂也将是医用胶黏剂发展的重点方向，其成功开发将极大拓展医用胶黏剂在医疗美容领域的应用。

原文：吴可可，赵益涛，吴敏，李越，胡志奇，卢智慧，郭金山. 聚合物基仿生医用胶黏剂的开发与应用. 功能高分子学报 2021