如果没有它，你就会死

炎症是人体与生俱来的超能力之一。有了它，我们才能抵抗感染，疗愈伤痕。

“如果你没有炎症，你就会死去。”在英国伯明翰大学研究慢性炎症的爱德华·罗尼尔（ed rainger）教授告诉live science，“就是这么简单。”

然而，如果炎症从一种短暂的反应变为持续数月甚至数年之久的反应，那么长期炎症可能会导致一些疾病，比如肝硬化、类风湿性关节炎（ra）和心脏病等等。

过去，医生试图通过阻断一切炎症反应来治疗这些疾病，但这引起了很严重的副作用，并且不是每次都有效。如今，科学家正在设计新的疗法，不用清除所有炎症反应，而是将引发炎症的细胞重新编程。

在癌症这样的疾病中，肿瘤拦截了炎症的疗愈作用，以此促进自我增殖，而新的疗法则会采取相反的行动——让炎症重新回到战斗状态，使其更好地攻击那些突变的细胞。

视具体情况而定，炎症既可能被看作有益，也可能被看作有害。不过新的研究表明，在这两种情况下，炎症都可以得到控制。

“如果你可以做到这一点（控制炎症），那么免疫系统和炎症反应就能正常地工作下去，”罗尼尔说道。

急性与慢性炎症

炎症是身体面对物理创伤、感染或者毒素时的自然反应。自古以来，就有医生在不断地描述炎症。“inflammare”在拉丁语里的意思是“纵火燃烧”，在公元2世纪，罗马皇帝马可·奥勒留（marcus aurelius）的御医盖伦（galen）将它描述为五个“主要症状”：发热、发红、肿胀、疼痛以及功能丧失。

古时这些医生所描述的，是急性炎症的特征。发红和发热由局部血管扩张造成，这样可以运输更多的细胞到受伤的组织；前列腺素等化合物的释放则导致疼痛和肿胀。为了阻止感染，免疫系统还会生产大量的致热原（pyrogen），进一步增加前列腺素的分泌，引起发烧。

“炎症的核心目的在于阻止感染，防止感染蔓延，并让身体开始恢复，” 哈佛大学医学院副教授罗伯特·安东尼（robert anthony）告诉live science。

在急性炎症期间，受损的细胞发出“危险”信号，引诱免疫细胞到达被攻击的区域。最先做出反应的细胞中，包含了类似变形虫的巨噬细胞，它们吞噬有害的入侵物；也包含了中性粒细胞，它们负责捕捉并杀死那些敌人。这些细胞一旦被激活，就会产生名为细胞因子的化学物质，通过正反馈回路来加剧炎症。

随着急性炎症的肆虐，免疫系统正在学着更有选择性地瞄准敌人。

安东尼说，通常情况下，急性炎症在首次感染后7天左右达到顶峰，再过大约3天之后开始消退。同时，特定的细胞负责愈合伤口，分泌抗炎信号并促进新的血管和结缔组织的形成。

科学家并未完全了解身体是如何停止急性炎症反应的。但有些时候，比如在免疫系统无法充分地控制一场感染的时候，急性炎症就不会中断。然后，炎症便可能从一个必需品转变为有害的反应。

如果“你在第10天左右阻止这场转变，那就是急性炎症开始转变为慢性炎症的时候，”安东尼说。

在慢性炎症期间，中性粒细胞、巨噬细胞和其他白细胞继续存留在炎症部位。它们大量生产细胞因子，使炎症处于高水平状态。炎症细胞还会制造刺激细胞分裂的生长因子，以及引起组织损伤的酶，然后发出更多的“危险”信号，使这个循环持续下去。

许多疾病都涉及到慢性炎症，其中包括：类风湿性关节炎（ra），一种影响关节的疾病；肝硬化，也就是严重的肝脏瘢痕；以及动脉粥样硬化，即血管中出现一些可能引起可能引起心脏病发作和中风的斑块。慢性炎症引发的细胞增殖和基因突变可以给癌症创造一个完美的生长环境。

历史上的治疗

过去，治疗方法旨在把炎症整体压制下去。举例来说，在20世纪50年代，科学家发现了一组名为类固醇（steroids）的天然化合物的抗炎效果，它们能够广泛抑制免疫反应。自那时起，类固醇变成了治疗类风湿性关节炎等慢性炎症疾病的主流药物。然而，除了广泛抑制免疫系统之外，类固醇还会引起一些副作用，比如高血压、胃溃疡和情绪波动。

随后，在20世纪90年代，制药公司开始推出名叫生物制剂（biologics）的药物。许多生物制剂是通过沉默不同的细胞因子（以免细胞因子放大炎症信号）来抑制炎症的。

然而，与类固醇一样，生物制剂通常会大范围抑制免疫系统的功能，这增加了感染的风险。比如，治疗类风湿性关节炎的药物托法替尼（tofacitinib）针对的是许多细胞因子共用的一条信号通路，这导致患者更容易遭到带状疱疹病毒、肺炎和尿路感染的困扰。出于某些我们不完全了解的原因，生物制剂并非对每个患者都有效。

因此，科学家们正在寻找更有针对性的方法来转变炎症有害的一面，主要是通过将参与炎症的免疫细胞进行重新编程。

细胞的重新编程

科学家发现巨噬细胞分两种类型：一种促炎（称为m1），一种抗炎（称为m2）。（图片来源：yongli yao, xiang-hong xu, liping jin via wikimedia commons，）

英国爱丁堡大学再生医学中心和再生与修复研究所的主任斯图尔特·福布斯（stuart forbes）一直在研究巨噬细胞在肝纤维化瘢痕组织形成中的作用。他与其他研究人员发现，巨噬细胞实际上分两种：一种是破坏性的促炎类型，称为m1，另一种是m2。福布斯的一项小鼠研究发现，m2类细胞可以减少炎症，促进组织再生。

所以，福布斯的团队将单核细胞（monocytes），也就是巨噬细胞的前体细胞从严重肝脏瘢痕患者的血液中过滤出来。在实验室培养皿中，他们利用化学信号促使这些单核细胞变成m2版本。研究人员随后将这些经过处理的细胞重新注射到患者体内。

“利用这个方法，我们是想要刺激肝脏的再生能力，也就是分解掉瘢痕组织，这意味将炎症从形成损伤的炎症转变为促进修复的炎症，”福布斯对live science说道。

2019年，一项9人参与的i期临床试验表明，这种方法是安全的；2023年11月，福布斯在美国肝脏疾病研究协会（american association for the study of liver diseases）发表了50人参与的ii期临床试验结果，据他形容这种方法的有效性“令人鼓舞”。研究团队发现，在长达一年的试验当中，相较于未受到治疗的对照组，巨噬细胞疗法减少了可能致死的肝脏相关并发症的数量。

组织细胞

然而，牛津大学转化风湿病学的教授克里斯·巴克利（dr. chris buckley）博士说，为了解决炎症性疾病的根源问题，你需要了解特定组织里的关键细胞。

比如，在类风湿性关节炎中，原本属于适应性免疫系统的白细胞错误地攻击了关节组织。这些白细胞会激活巨噬细胞和负责形成结缔组织的成纤维细胞，从而促进炎症。这种疾病的典型治疗靶点就在这群反常的白细胞，但只有一半患者得到了缓解。

成纤维细胞（图片来源：national cancer institute）

不过，在2019年发表于《自然》（nature）杂志的一篇文章中，巴克利与同事发现，其中一类成纤维细胞促使了类风湿性关节炎的炎症反应，而另一类则促使了骨关节炎的骨质和软骨损伤。该研究提出了针对每种疾病所对应的成纤维细胞来治疗它们的可能性：在类风湿性关节炎中，是炎症性的成纤维细胞；在骨关节炎里，是引发骨质和软骨损伤的成纤维细胞。

巴克利说，如果可以同时瞄准白细胞和成纤维细胞，说不定能达到100%的缓解率。

这个治疗方法仍在早期阶段。尽管如此，2021年的一项由15名类风湿性关节炎患者参与的i期临床试验表示，用来抑制关节之中成纤维细胞增殖的药物塞利西利（seliciclib）是安全的，这为将来对该药物疗效的评估清扫了障碍。

持续煽风点火

对于某些慢性疾病，科学家在开发刺激炎症的疗法。

比如在癌症中，巨噬细胞会迁移至肿瘤并攻击肿瘤，但癌细胞劫持了这一过程，它们释放的一些化学物质，会使巨噬细胞从促进炎症的m1型转变为促进组织再生的m2型，从而抑制炎症，推动肿瘤的生长。

有了这些知识背景，北卡罗来纳大学（university of north carolina）的肿瘤学助理教授亚拉·阿布杜（dr. yara abdou）博士和同事想知道，是否可以利用病毒让癌症患者体内的巨噬细胞变得更容易识别并攻击肿瘤细胞，也就是扮演m1型巨噬细胞。

2022年，一项对18名不同实体癌（包括乳腺癌、卵巢癌和食管癌）患者进行的i期临床试验的早期结果表明，使用这些叫做ct-0508的重编巨噬细胞是一种安全的治疗方法，且效果乐观。

阿布杜在一封电子邮件里提到：“我们也可以看出，ct-0508巨噬细胞能够引发肿瘤微环境的炎症。”她说，这些巨噬细胞还召集并激活了其他负责消灭癌症的免疫细胞。

阿布杜说，团队将在2024年报告更多的试验数据。基于现有的结果，该团队还计划在2024年的一项i期临床试验中检验一种名为ct-0525的替代疗法，该疗法使用的是重新编程的单核细胞，而非巨噬细胞。

下一步

有了一次ii期临床试验的经历作为支撑，福布斯和他的同事想在肝硬化患者身上检验巨噬细胞疗法的一种更先进的版本。

福布斯说：“目前，肝脏移植与终身护理是晚期肝硬化患者的唯一选择。”因此，巨噬细胞疗法可以为“这个庞大且不断增长的患者群体提供一种新的治疗选择”。

在细胞水平上，巴克利希望能更多地了解是什么促使成纤维细胞变成促炎型和损伤软骨型，从而探究这两种形式的细胞是否来源于同一个前体细胞，以及哪些因素能够调节这个过程。

巴克利和他的同事在2021年的一篇综述文章中写道，如果能够更多地了解这些成纤维细胞，无论是在健康状态还是疾病状态下，都可以解锁它们在组织修复方面的治疗潜能。

至于阿布杜和她的团队正在研发的癌症疗法，她说还有许多问题需要解决。例如，团队需要细致地调整给病人的确切剂量，并评估它对哪种癌症会更有效。

尽管如此，他们还是希望能够进入下一阶段的测试，即ii期临床试验，且如果能够成功，在未来的某一天就可以将疗法推广到患者身上。

归根结底，阿布杜与其他人正在做的，是重塑我们看待炎症的方式；它不单单是一个需要修改的缺点，还是一股可以被控制和利用的、不可思议的力量。

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