每年的5月中，是全球结节性硬化症关爱日。该节日是由美国结节性硬化症联盟和世界各地的结节性硬化症患者组织、基金会、医生和研究人员等共同发起，旨在呼吁全世界的人们携手共同关注结节性硬化症患者群体。
结节性硬化症俗称"蝴蝶结症"，是指患者会以鼻子为中心，向鼻翼两侧以蝴蝶形状长出结节点，又称为"bourneville"病，属于常染色体显性遗传神经皮肤综合征，主要累及为脑、眼睛、心脏、肾脏、皮肤和肺等多个器官。
这是一种罕见病，也是我们用了4年一直在努力申请西罗莫司作为疾病适应症的疾病。
到现在，我们还在路上，这也是很多罕见病或者儿科用药都在努力的现状。儿科药物开发真的太难了。
“用法只能靠猜，用量只能靠掰”是常态。
有宝宝生病的家长应该都有体会。部分儿童用药需要专门剂型，这在临床上需求极大，但除了部分常见病外，多数药物无法满足。以苯二氮卓类药物氯硝西泮为例，目前主要为2mg/片的片剂，但根据公斤体重，部分儿童仅仅服用1/16或者1/8片，这使得很多患者服药剂量并不准确。更重要的是，部分缓释片不能切开，如丙戊酸钠缓释片，会影响功能，而胶囊剂型的药物此类问题更为突出。虽然部分药物开发了口服溶液的剂型，但多数药物仍无此类剂型，临床使用上家长和患者都面临一定的难度。
此外，儿童用药需考虑儿童的适口性。2022年6月cde发布的《儿童用药口感设计与评价的技术指导原则（公开征求意见稿）》中，明确了口感评价在儿童用药研制中的重要意义。但是实际工作中，这一点仍然很难实现，儿童可能无法准确表达他们的感受，电子舌法、动物味觉喜好试验、人群尝味法等虽然有一定的帮助，但并非广泛使用的儿药的开发中。儿童尤其是低龄儿童的味觉比成人更为敏感，对苦味和异味的抗拒性更强，这也导致部分临床试验依从性差，影响重点评估。例如，在一些影像学检查前，儿童需要服用水合氯醛这类镇静催眠药才能完成，但是此类药物极苦，家长喂药困难。而其他一些中药制剂更是存在此类问题。
第二点是儿童用药的安全性。
儿科患者的药物不良反应发生率是成人的三倍，入住新生儿重症监护病房的婴儿的风险甚至更高，因为这些危重患者经常使用多种药物多是依据成人的用法用量，特别是未成熟的婴儿。目前临床工作中儿童用药存在成人适应症直接外推的情况，这将导致不确定性。以抗癫痫发作用药在儿童中的使用为例，部分新药在儿童中存在于成人不同给的药代动力学特征，而临床试验入组时，儿童人群尤其是小年龄段人群占比较小或缺失，因此，无法针对儿童进行药代动力学研究以确定药物在不同年龄组和体重范围内的代谢、清除和剂量-浓度关系等参数。更重要的是，部分指标的观测是缺失的，例如，部分神经精神科用药或者抗肿瘤药物对于生长发育的影响往往是药品上市后安全性研究（pass）环节才发现。该类型数据很难在相对较短的临床试验阶段得出，pass阶段也并非是所有人群的关注重点，因此，此类型数据往往存在极大的滞后性或者根本无法得出。
第三便是临床试验伦理问题。
自我国加入ich以来，陆续发布实施了多项ich指南作为指导我国药品研发与审评的重要参考标准和技术要求。e11（r1）指南是ich专门针对儿童药物临床研究所制定的基础性指南，涵盖了与儿童药物临床研究相关的重要问题及指导性建议。其中，“痛苦最小化”和“伤害最小化”的原则在临床实际中尚缺少完善的落地方案。例如，虽然强调“稀疏采血”，但临床实践中，该项要求落实并不完善。同时，研究者及其团队资质、试验方案、受试者受益、受试者风险、受试者招募、知情同意、知情同意过程、免除知情同意、隐私与保密等如何实现标准化管理？这些都面临挑战。
这其中，人才的缺乏也很关键。儿科临床试验机构和专业人才相对不足，限制了儿童药物的研发和临床试验的开展。部分研究设计虽然完善，但是儿科医生任务重，且缺少系统培训，因此在落实伦理审核的具体要求上不到位，临床开展水平参差不齐。
最后是特定疾病的挑战性
部分儿童特有病种或部分儿童起病的罕见病，在药物开发上存在难度。
除了药代动力学和伦理等难点，适应症本身也是难点。
罕见病的病因和临床表现多样，试验设计需要考虑到这种多样性，以确保试验结果的可靠性和推广性。此外，部分儿童罕见病表现呈现多系统性，评价药物治疗效果时，选择单独的适应症往往忽略了临床的真正需求。以结节性硬化症为例，其临床表现为全身多器官的良性肿瘤，癫痫，精神神经障碍如孤独症或者精神运动发育落后等，选择单一的适应症往往不能满足临床需求，真正服务于更广大的儿科患者。
此外，罕见病的临床研究设计需要进一步明确。除了患者招募困难外，缺乏自然病程数据，缺少适当的终点和测量工具以及巨大的开发成本均制约了研究。由于罕见病患者数量有限，很多情况下缺乏详细的自然病程数据，这使得难以确定疾病的自然发展过程和预后因素，从而影响到研究的设计和结果解读。此外，由于罕见病的病情表现多样，选择适当的终点和测量工具成为一个挑战。
我当然希望儿童不需要吃药，但是如果不得不，我们都希望这些药更多些，更友好些。
