癌症靶向药物正在针对一些最致命的基因突变

在许多癌症中突变的KRAS蛋白被认为是“不可治疗的”。现在，科学家们希望通过一批针对它的新化合物来挽救生命。

科学家们一直在努力设计与KRAS蛋白相对光滑的表面相互作用的药物

Conneran是北卡罗来纳州夏洛特市的三个孩子的母亲，前公司会计师，于2017年被诊断出患有肺癌时，她寻求经历同样事情的人的支持。

她沮丧地发现，在她的癌症中没有这样的基因，在一种叫做KRAS的基因中，这种基因在所有肿瘤中大约四分之一中发生了突变。

去年，美国食品和药物管理局批准了第一种KRAS靶向癌症疗法 - 索托拉西布（Lumakras），由加利福尼亚州千橡市的生物技术公司Amgen制造。

“这是药物的希望，”Conneran说，她从制药业获得了资金来支持她的团队。“因此，我们今天有病人还活着。第二种KRAS靶向药物预计将于今年获得批准。

尽管索托拉西布的批准是一个里程碑，但该药物仅针对KRAS蛋白中的一种特定突变，其作用是短暂的：大多数最初反应的人在几个月后复发。

9月12日，Amgen宣布，索托拉西布的最新试验发现，它延长了无进展生存期，一种衡量癌症没有恶化的时间的指标，仅比标准化疗长约一个月。

只有28%接受索托拉西布治疗的参与者对此有反应。这大约是对标准化疗有反应的人数的两倍，但这表明大多数患有KRAS阳性肺癌的人不会得到新药的帮助。

即便如此，KRAS研究的步伐和对KRAS靶向药物的追求从未如此充满活力，北卡罗来纳大学教堂山分校的癌症生物学家Channing Der说。

现在学术界和工业界的研究人员正在开发改进其方法的方法，有可能对“不可治疗”的KRAS进行药物治疗。

致命突变

KRAS蛋白位于关键细胞信号通路的核心位置。它在控制细胞增殖，细胞死亡以及介于两者之间的许多事情中起作用。KRAS蛋白在两种构象之间循环，当它与信号分子GTP结合时，从“关闭”状态切换到“打开”状态。

与癌症相关的突变使蛋白质更有可能在其“打开”状态下徘徊，并且几乎可以在所有类型的肿瘤中找到。这种突变在一些最致命的癌症中特别普遍：例如，超过80%的胰腺癌携带KRAS突变，大约30%的肺腺癌和结直肠肿瘤也是如此。

索托罗西布和一种尚未批准的药物adagrasib（由加利福尼亚州圣地亚哥的Mirarti Therapeutics制造）都通过附着在含有称为G12C的突变的KRAS蛋白上来靶向肿瘤。

该变体用半胱氨酸（C）取代了KRAS中的第十二个氨基酸，通常是甘氨酸（G）。它是在肺肿瘤中发现的最常见的KRAS突变体，但总体上不是最常见的KRAS突变体：大多数KRAS突变体癌症，包括Conneran的癌症，在同一位置有不同的突变，称为G12D。

这意味着大多数患有KRAS突变性癌症的人仍然没有针对其突变的治疗。Conneran感受到了支持小组成员的挫败感。“这是最常见的问题，”她说。“'为什么G12C药物对我不起作用？我只差一个字母。

另一个问题是药物的不完整，短暂的反应。

到目前为止，临床试验已经在晚期KRAS驱动的癌症患者中进行，这些癌症对其他疗法没有反应。

在这些参与者中，索托拉西布治疗可阻止肿瘤生长超过六个月1.不到三分之一的G12C肺癌患者和不到十分之一的G12C结直肠癌患者对索托拉西布治疗有反应。

治疗后，许多肿瘤对药物产生耐药性。“因为抑制KRAS非常困难，我们的热情实际上与数据本身不成比例，”俄亥俄州克利夫兰诊所的肿瘤学家Alex Adjei说。

进一步的研究

，加州大学旧金山分校的化学生物学家Kevan Shokat说：“尽管如此，在G12C药物方面的初步成功为该领域注入了活力。靶向G12C的决定对索托拉西布的成功至关重要。”他的实验室在2013年为索托拉西布奠定了基础。

Shokat还共同创立了革命药物公司，这是一家位于加利福尼亚州红木城的公司，该公司正在开发抑制KRAS的疗法。半胱氨酸比许多氨基酸更具化学反应性，因此更容易设计出与其结合的药物。

KRAS突变使小鼠胰腺中的正常细胞（绿色）癌前病变（红色）

癌症生物学家Frank McCormick说：“随着分子能够适应蛋白质3D结构中的微小口袋来结合半胱氨酸，研究人员有一个起点来设计可以结合其他氨基酸的药物。”他也在加州大学旧金山分校，也是帕洛阿尔托的Bridge Bio的联合创始人。

加利福尼亚州，也在开发KRAS抑制剂。科学家们还在寻找可以在蛋白质的开启和关闭状态之间循环时与不同形式的蛋白质结合的分子。索托拉西布专门与关闭形式结合，这可能会限制其有效性。

“KRAS G12C的故事告诉我们，如果你有一个非凡的化学家，你可能会给其他不治之药，”康涅狄格州纽黑文耶鲁大学医学院的肿瘤学家Patricia LoRusso说。“然而，仅仅给它下药是不够的，你必须把它向前推进一步。”

2021年，米拉蒂的研究人员报告说，一种名为MRTX1133的化合物与G12D结合，但分子的化学性质使其难以作为药物给药。

该公司已经重新配制了该化合物，并计划启动临床试验。即使这些都不成功，原始分子也一直是研究人员探索抑制突变体方法的关键工具。这是该领域的又一次重大飞跃。

索托拉西布对突变KRAS的选择性可能是一个安全优势：因为KRAS参与了许多关键的细胞途径，许多研究人员担心抑制正常KRAS的药物会有毒。但是，尽管存在这些潜在的担忧，一些研究人员正在探索关闭所有KRAS蛋白的药物，突变型和野生型。

小鼠中未发表的数据表明，这样做可能是安全的 。细胞可以招募称为NRAS和HRAS的相关蛋白质来填充阻断的KRAS蛋白的某些功能。

NRAS和HRAS可能有助于KRAS突变肿瘤规避索托拉西布等药物的作用，导致一些研究人员探索阻断所有三种蛋白质的“泛RAS抑制剂”。

关于这些是否安全存在争议，纽约市纽约大学朗格尼健康中心的肺癌专家Kook-Kin Wong说。“每个人都非常期待会发生什么，只是我们不知道会是什么。”

与此同时，通过将G12C抑制剂与其他抗癌药物结合来使G12C抑制剂更有效的努力正在进行中，但结果好坏参半。

研究人员对索托拉西比和释放免疫系统对抗肿瘤的药物的组合特别乐观，称为检查点抑制剂。临床前数据5在小鼠中表明两者将是一个强大的组合，但Amgen在八月份宣布，其早期研究显示，其在人类中的肝毒性率很高。

这种组合可能因索托拉西布本身的化学性质而变得复杂。研究人员经常减少联合药物的剂量，以尽量减少同时接触两种药物的毒性，但索托拉西布的毒性不会随其剂量线性下降。LoRusso说，“在一半的剂量下，你可能无法规避你用更高剂量看到的许多毒性。”

Mirati表示，其G12C抑制剂阿达格拉西布在与免疫治疗药物结合使用时不会引起严重的副作用，研究人员急切地等待这些结果的发表，McCormick说。“小鼠的临床前数据令人震惊，”他说。

外来片段

Shokat和他的合作者正在寻找其他方法来利用KRAS蛋白和类似于索托拉西布的抑制剂化合物之间形成的共价键来使免疫系统参与KRAS驱动的癌症。

这种复合物可以被细胞分解并呈现给细胞表面的免疫系统。Shokat的团队最近测试了一种识别这种外来片段的工程抗体，发现它触发免疫细胞杀死培养物中的G12C癌细胞 ，包括仅用抑制剂治疗的细胞。

其他研究旨在通过预防或减缓耐药性的出现来扩展索托拉西布和其他KRAS药物的有效性。但是，尽管KRAS进行了数十年的研究，但这些抗性机制现在才成为焦点，休斯顿德克萨斯大学MD安德森癌症中心的癌症生物学家Wanton Yao说。

大部分研究都是基于模型，例如小鼠，其中KRAS的基因已被删除（或“消融”）。“我们不确定对KRAS抑制剂的反应是否与遗传消融相似或不同，”她说。“我们需要尽快了解抗药机制。

一些临床试验正在将KRAS抑制剂与阻断蛋白质控制的信号通路其他成分的疗法相结合。这种方法已经成功地治疗了其他一些癌症，例如具有BRAF蛋白突变的结肠肿瘤。

但KRAS驱动的癌症可能特别令人生畏，Der说：对KRAS抑制剂的耐药性似乎异常复杂，有些人在一个肿瘤中具有多种耐药途径。“我们现在对抵抗机制有了一瞥，”他说，“我认为这有点令人震惊。

Der说，几项联合试验正在进行中，现在预测哪种试验会成功还为时过早。他说，索托拉西与抑制另一种称为EGFR的蛋白质的药物的组合可能会提高KRAS靶向药物在结肠癌中的疗效。

但是，来自另一种组合的早期，未发表的临床数据 - 索托拉西与一种阻断一种名为SHP2的蛋白质的药物 - 未能达到预期。“现在还为时尚早，”Der说。

尽管所有这些都表明研究人员还有很长的路要走，但这并不能削弱最终为无法治疗的KRAS下药的成就。然而，一个令人担忧的问题是，对这一具有里程碑意义的科学成就的热情将被KRAS驱动的癌症患者误解。“这是一个很好的平衡，我们想给人希望并表明他们正在取得进展，但与此同时，我们不希望这听起来像我们已经治愈了KRAS突变体癌症。

就Conneran而言，她深谙癌症的复杂性。尽管没有科学背景，但她现在对KRAS突变和潜在的联合疗法感到不安，停下来承认数据中的警告和漏洞。“这很复杂，”她说。“但是，你知道吗？希望也是如此。