核酸药物研发新时代

核酸药物，改变疾病的治疗方式

随着分子生物学技术的不断发展，基因突变与疾病的关系得到了越来越深入的认识，核酸药物也因其在疾病诊断和治疗方面的巨大应用潜力而备受关注。核酸是 DNA 和 RNA 的总称，其中 DNA 是储存、复制和传递遗传信息的物质基础，RNA 则在蛋白质合成中起着重要作用，我们通常将以 DNA 为载体或操作对象的药物称为基因药物，以 RNA 为载体或靶向对象的药物称为核酸药物。核酸药物是可以直接靶向致病基因或mRNA，在分子水平上治愈疾病。与传统的小分子药物和抗体药物相比，核酸药物可以从根本上调控致病基因的表达，具有设计简便、研发周期短、靶向特异性强、治疗领域广泛和长效性等明显优势。目前在遗传疾病、肿瘤、病毒感染等疾病的治疗上应用广泛，是当今生物医药研发中最具发展前景的领域之一。

图1：中心法则内容图解

核酸药物时代已至，重磅产品陆续上市

自从第一个核酸药物福米韦森钠于1998年上市，近年核酸药物的研发速度也呈加快趋势，多款潜在重磅药物陆续公布了临床数据或获批用于临床治疗。2018年，全球第一款siRNA药物（Patisiran）获批，是第一个采用LNP递送系统的核酸药物；2018-2020年共有4款siRNA药物、3款ASO药物获批（FDA和EMA）；2020年全球首个进入临床试验的疫苗之一mRNA-1273，从公布基因序列到制成首批样品仅花了27天。目前，全球获批上市的核酸药物共有16款，包括14款小核酸药物（其中3款已退市）和2款mRNA疫苗。覆盖了抗病毒、抗肿瘤或心脏与代谢性疾病、肝脏疾病以及多种罕见病等领域，小核酸药物和mRNA疫苗商业化的成功，推动了核酸药物研发浪潮，核酸药物有望成为继小分子化药和抗体药物后的第三大类型药物。

图2：上市核酸药物

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核酸药物近五年海外重大交易

核酸药物凭借其独特的优势逐渐发挥出了巨大的治疗潜力以及呈现出广阔的市场前景，核酸药物领域的并购交易以及产品授权引进的案例也在活跃进行。多家大型跨国药企瞄准其庞大的市场空间及发展潜力纷纷布局，包括强生、诺华、赛诺菲、武田、礼来等，积极与核酸领域生物科技公司通过合作研发、权益引进等方式共同驱动核酸领域的发展。

图3：核酸药物近5年海外重大交易

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不仅海外热销，国内核酸药物赛道也掀起了投融资井喷热潮

行业前景诱人，入局者越来越多。根据数据统计显示，2021 年我国核酸药物领域投融资事件达 29 起，较 2020 年增加 17 起，投融资金额达 129.12 亿元，较 2020 年增加 82.56 亿元。同时，2021-2022 年初，我国有 22 家核酸药物企业完成融资。例如，专注于 mRNA 疫苗研发的艾博生物，在 2021 年完成了三轮融资，合计融资额超过 10 亿美元；斯微生物于 2021 年 6 月完成了 12 亿元融资，创造了国内 mRNA 药物研发领域最大单笔融资纪录；专注于 RNA 疗法研发的圣诺医药，更是于 2021 年 12 月 30 日在港交所主板挂牌上市，成为“中国核酸药物第一股”。

图4：核酸药物近5年海外重大交易

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关键技术的创新，推动核酸药物发展

核酸药物具有高特异性、高效性、长效性等明显优势。核酸药物的研发经历了较长的历程，其但在诸多优势傍身以及加速的发展之下，核酸药物也面临着各种挑战：

• 一是RNA修饰，增强核酸药物的稳定性和降低免疫原性；
• 二是运载体开发，保证核酸转运过程中RNA的稳定性，核酸药物到达靶细胞/靶器官；
• 三是给药系统的改良，如何改进给药系统能够利用低剂量获得同样疗效。

任何新型疗法的发展背后一定伴随着技术的突破，而 “谁掌握了核心技术，就能拥有强大的护城河。”其中化学修饰和递送系统技术等关键技术对改善上述缺陷发挥了至关重要的作用。

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核酸药物的化学修饰

外源核酸药物想要进入体内发挥作用，需要克服重重阻碍，这些阻碍曾经也使得核酸药物的研发遇到难题，但随着新技术的发展，部分难题已经有较好的解决办法。通过化学修饰可增强RNA药物抵抗内源性内切酶和外切酶降解的能力，大幅提升药物疗效。针对siRNA药物，化学修饰还可以增强其反义链的选择性，以降低脱靶RNAi活性，改变物理和化学性质以增强递送能力。化学修饰主要包括糖的2位羟基（2’OH）修饰成甲氧基（2’OMe），氟（F）或者（2’MOE）；或者将一些核酸单元换成LNA、UNA或者GNA。这些修饰能成功地增加活性及选择性和降低脱靶效应，减少副作用。

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核酸药物的递送与给药

仅依靠化学修饰的核酸药物在血液循环中还是容易被迅速降解、不易于在靶组织中积累、且不易有效地穿过靶细胞膜到达位于细胞质中的作用位点。因此需要借助递送系统的力量，而递送系统技术是保证核酸药物的有效性和安全性的关键，其在保护RNA结构、增强靶向能力、降低给药剂量和降低毒副作用等方面起重要作用。

目前核酸药物载体主要分为病毒类和非病毒类载体，前者包括腺相关病毒（慢病毒、腺病毒和逆转录病毒等，后者包括脂质载体、囊泡等。从已上市药物情况来看，在GalNAc共轭连接递送系统凭借其针对肝部优异的靶向性能，在小核酸药物中占据主导地位；mRNA递送系统包括脂质体、纳米脂质体，脂质复合体、多聚体、脂质纳米颗粒，以及外泌体。其中，脂质纳米颗粒则是mRNA药物中最常见的递送系统。而外泌体被认为最具有潜力去解决小核酸药物在体内递送瓶颈，因为外泌体具有更低的免疫原性和毒性，更好的跨细胞和组织屏障能力，以及实现更高效的细胞传递的潜力。同时外泌体还能保持结合靶向分子和装载内源性和合成RNA cargo 的可能性。

图5：核酸代表性递送技术（来源《Biotechnology Advances》）

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核酸药物，优势明显，前景广阔

尽管核酸药物存在一定的局限性，但不能忽略的是，随着化学修饰、递送系统等核心技术的不断突破，核酸药物逐渐发挥出了巨大的市场潜力在改变疾病的治疗方式。

• 核酸药物可突破小分子药物和抗体药物靶点蛋白成药性的限制，具有独特优势
• 适应症领域不断拓展，小核酸药物从遗传病向慢性疾病领域拓展，mRNA药物从预防性传染性疫苗向肿瘤治疗性疫苗、蛋白替代疗法拓展
• 核酸药物潜在适应症患者众多，存在巨大未满足临床需求
• 技术创新，政策利好以及资本活跃，助力中国核酸药物行业蓬勃发展。

总的来说，核酸药物行业发展方兴未艾，国内核酸药物的开发探索也大有可为，是最有可能从并跑状态，进入到领跑状态的一个药物类型，让我们一起迎接这个核酸药物新时代。

2022年9月27日，ProteinSimple联合药融圈共同举办核酸药物研发及创新研讨会，将重点讨论核酸药物的开发思路、核酸药物的CMC、核酸药物的临床开发等问题，哈佛医学院纳米医学和免疫学访问教授，四川大学教授、成都威斯津生物联合创始人宋相容博士、启辰生生物首席技术官栗世铀博士，ProteinSimple市场经理郝殿明老师受邀参加。希望能给行业带来启发。

关于ProteinSimple

ProteinSimple是美国纳斯达克上市公司Bio-Techne集团（NASDAQ:TECH）旗下行业领先的蛋白质分析品牌。我们致力于研发和生产更精准、更快速、更灵敏的创新性蛋白质分析工具，包括蛋白质电荷表征、蛋白质纯度分析、蛋白质翻译后修饰定量检测、蛋白质免疫实验如Western和ELISA定量检测蛋白质表达等技术，帮助疫苗研发、生物制药、细胞治疗、基因治疗、生物医学和生命科学等领域科学家解决蛋白质分析问题，深度解析蛋白质和疾病相互关系。

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参考文献

[1] Kulkarni, J.A. et al. “The Current Landscape of Nucleic Acid Therapeutics.” Nature Nanotechnology, 2021,16(841):630-643.

[2] 《Biotechnology Advances》

[3] Lianxiao Liu et al. “Therapeutic Mechanism of Nucleic Acid Drugs.” Medicinal Chemistry & Drug Discovery，2021, 6, 903 –916