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近期，科学家在渐冻症（肌萎缩侧索硬化症，ALS）的致病机制领域，取得了一些突破性进展，为渐冻症的治疗带来了新的广谱性靶点。
3月初，南京医科大学的研究人员发现。
今天，由约翰斯·霍普金斯大学王继鸥和刘杨联合领衔的研究团队，在Nature Neuroscience杂志上发表一篇重要研究论文[2]。他们首次发现，在渐冻症与额颞叶痴呆（FTD）中，泛醌蛋白2（UBQLN2）是连接蛋白质稳态与脂质代谢的分子枢纽。
研究还发现，无论是UBQLN2突变，还是TDP-43病理，都会损害UBQLN2功能，导致代谢功能障碍和神经退行性变；靶向抑制受UBQLN2调节的两个关键酶的活性，或直接补充胆固醇，都能有效地缓解模式小鼠的神经退化表型。
UBQLN2是一种泛素结合穿梭蛋白，在遗传学上已被证实与家族性和散发性ALS/FTD相关。在ALS/FTD患者的神经元中，常能观察到包含UBQLN2蛋白的包涵体，而且这些包涵体往往也含有TDP-43等致病蛋白。
对于ALS和FTD而言，蛋白质稳态失调和脂质代谢紊乱是两大核心特征；不过，二者在ALS/FTD中如何交织在一起的，科学家还知之甚少。由于有研究分别将UBQLN2与蛋白质稳态，以及线粒体质量控制和轴突重塑等细胞功能联系在一起，王继鸥/刘杨团队想知道，UBQLN2是不是联接蛋白质稳态失调和脂质代谢紊乱的枢纽。
在特定细胞系中引入与ALS/FTD相关的UBQLN2突变后，可以看到蛋白质组的半衰期被延长（周转变慢），表明UBQLN2的蛋白质质量控制功能受损；蛋白质周转失调不仅影响RNA代谢和翻译，还导致糖类和脂质通路出现超代谢特征；在葡萄糖饥饿条件下，突变神经元的线粒体脂肪酸氧化被过度激活，使其对能量缺乏极度敏感。
在整合脂质组学、转录组学和蛋白质组学数据后，王继鸥/刘杨团队发现突变神经元出现广泛的基因表达下调，特别是涉及突触功能、运动神经元分化，及神经元存活的通路受到严重影响。由于代谢是突变神经元中富集最显著的生物过程，因此UBQLN2在ALS/FTD相关的代谢调节中发挥着核心作用。
由于长链脂肪酸氧化的过度激活，突变神经元内存储脂质的脂滴被大量消耗，突变神经元的突触小泡完整性也因此受损。此外，突变导致总胆固醇和游离胆固醇减少，神经元膜的稳定性受到威胁；不过，低剂量补充胆固醇可提高突变神经元的存活率，并恢复突触小泡水平。
以上结果表明，脂质失调（尤其是脂滴耗竭）、脂肪酸氧化过度激活和胆固醇缺乏，共同导致了与UBQLN2相关的ALS/FTD的神经退行性变。
接下来的问题是，UBQLN2究竟是如何调控代谢的。
后续机制研究发现，当UBQLN2因突变失活，或者功能被TDP-43病理干扰的情况下，它就无法再降解两种关键的代谢酶——ILVBL和ALDH3A2，导致这两种酶在神经元中异常积累；二者的积累会导致线粒体长链脂肪酸氧化增强，细胞内作为脂质储备的脂滴也会被耗尽。
此外，脂肪酸氧化的中间产物会激活AMPK通路，进而抑制细胞内胆固醇的生物合成；由于胆固醇对于维持细胞膜曲率和突触小泡的稳定性至关重要，胆固醇的缺乏就会导致突触小泡数量减少及功能障碍；在能量供应受限的情况下，由于缺乏脂滴储备，神经元变得极度脆弱，就易发生细胞凋亡。
简单来说，就是UBQLN2突变或者TDP-43病理干扰，通过使脂质代谢酶水平失控，导致脂肪酸过度氧化和胆固醇缺失，最终引发突触功能衰竭和神经元死亡。这也是ALS和FTD发病的核心分子机制之一。
从上述机制也可以看出，抑制代谢酶ILVBL和ALDH3A2的活性，或者补充胆固醇，或许就可以有效缓解由UBQLN2突变或TDP-43病理引起的代谢紊乱和神经退行性表型。研究结果也证实了上述推测。
虽然UBQLN2突变相关的ALS病例较少，但是97%的ALS患者存在TDP-43病理，因此靶向ILVBL和ALDH3A2，或者补充胆固醇，可能对不同亚型的ALS有广泛的临床适用性。
总的来说，这个研究揭示了ALS/FTD的蛋白质稳态失调和脂质代谢紊乱之间的关系，发现UBQLN2是将二者联系起来的枢纽，为渐冻症等神经退行性疾病的治疗，提供了新思路。
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参考文献：
[1].Zheng Z, Yang W, Chen Z, et al. Targeting PGAM5-driven mitochondrial integrated stress response slows ALS progression across subtypes. Neuron. Published online March 11, 2026. doi:10.1016/j.neuron.2026.02.003
[2].Liu, Y., Huang, Z., Hsu, YW. et al. UBQLN2 links proteotoxicity with lipid metabolism in neurodegeneration. Nat Neurosci (2026). https://doi.org/10.1038/s41593-026-02226-y
本文作者丨BioTalker
