近日，首都医科大学附属北京妇产医院阴赪宏教授团队在中科院1区期刊《Cellular & Molecular Biology Letters》上发表题为“CDH4/UBA1/RBMX axis promotes polycystic ovary syndrome progression through YAP1 activation”的论文。该研究证实卵巢颗粒细胞异常增殖可促进多囊卵巢综合征（PCOS）卵巢功能障碍，首次揭示CDH4/UBA1/RBMX轴调控颗粒细胞异常增殖的分子机制。
首都医科大学附属北京妇产医院博士研究生徐凝为第一作者。中国医学科学院肿瘤医院吴宏亮副主任医师，附属北京妇产医院栾樱译研究员、阴赪宏教授为通讯作者。
PCOS作为育龄期女性最常见的内分泌与代谢紊乱性疾病，其临床与生化表现具有高度异质性，涉及遗传、环境、内分泌及代谢等多层次、多因素的复杂病因。患者卵巢特征性地出现窦前及窦卵泡数目异常增多，并伴随卵泡成熟障碍、排卵功能紊乱及高雄激素血症等核心病理改变。近年来多项研究表明并初步支持HIPpo通路异常可能通过促进窦卵泡过度增殖而促进PCOS的发展。Hippo 通路的核心效应分子yes-associated protein 1（YAP1）与 PCOS易感性有关。YAP1的异常激活或表达失调可能影响颗粒细胞（granulosa cells, GCs）的增殖、分化与凋亡，进而干扰优势卵泡的选择和排卵过程，导致卵巢功能障碍和不孕。
本课题组利用Hippo相关基因集和公开的测序数据库GSE168404和PMID29344314筛选潜在的PCOS驱动基因，发现卵巢颗粒细胞中CDH4（Cadherin 4, R-钙粘蛋白）异常高表达。为阐明其分子机制，通过质谱分析与IP实验验证，揭示了一条全新的信号轴：CDH4 通过增强与UBA1（Ubiquitin-like modifier activating enzyme 1，泛素样修饰激活酶 1）的相互作用，促进 RBMX（RNA Binding Motif Protein , RNA 结合基序蛋白）的泛素化降解。RBMX的降低进一步减轻其对YAP1 mRNA的稳定性抑制作用（mRNA稳定性实验验证），最终导致YAP1表达上调。 这一病理过程在动物模型中得到验证：PCOS模型小鼠卵巢组织中CDH4和YAP1表达显著升高，而特异性敲除CDH4可有效改善PCOS相关表型, 表现为小鼠动情周期紊乱得到显著缓解，卵巢中窦卵泡与囊状卵泡数量明显减少，同时血清睾酮及炎症因子IL-6、TNF-α水平显著降低。
本研究首次发现CDH4、RBMX与UBA1在颗粒细胞中形成了一个功能性的蛋白复合物。其中CDH4通过UBA1介导的泛素化和随后的蛋白酶体降解来调节RBMX的蛋白稳定性。这一新发现的CDH4/UBA1/RBMX调控轴，通过影响下游关键效应分子YAP1的活性，在PCOS的病理进程中发挥重要作用，为靶向UBA1和YAP1的治疗提供了新策略，具有潜在的临床应用价值。
作者简介
阴赪宏，首都医科大学附属北京妇产医院教授，主任医师，博士生导师。北京学者，享受国务院政府特殊津贴专家，北京市战略科技人才团队负责人。阴赪宏教授长期致力于妇产科、内科临床与基础研究工作，解决了一系列临床关键技术问题。主持国家“十五”科技攻关项目、“十一五”科技支撑重点项目、“十三五”国家重点研发计划项目、“十四五”国家重点研发计划子课题、国家自然科学基金等课题。以第一作者或通讯作者发表论文500余篇，其中SCI收录期刊220余篇，作为主编、副主编、副主译等出版专著、教材共35部。获北京市科学进步奖、国家教育部科学技术奖、全国妇幼健康科学技术奖、中华医学科技进步奖等科技奖励十余次。入选国家卫生计生突出贡献中青年专家、北京市有突出贡献的科学、技术、管理人才、中共北京市委组织部北京市优秀人才培养专项、北京市高层次公共卫生技术人才建设项目领军人才、北京市高层次创新创业人才支持计划卫生领军人才、北京市新世纪百千万人才工程、北京市“十百千”卫生人才工程、北京市215学科带头人、北京市医管中心“扬帆计划”、“登峰计划”、东城区杰出人才、朝阳区“凤凰计划”领军人才等人才项目。
栾樱译，首都医科大学附属北京妇产医院，研究员，副教授，硕士生导师，University of Pittsburgh访问学者。主要研究方向：脓毒症及MODS的发病机制和免疫干预途径；PCOS发病机制和干预策略。担任中国病理生理学会休克专业委员会委员、中国研究型医院协会-休克与脓毒症专业委员会青年委员、全国卫生产业企业管理协会生殖免疫专业委员会委员、J Transl Int Med杂志青年编委。2017年入选北京市“科技新星”人才计划，作为主要成员获得军事科技进步奖一等奖（2024年）。作为项目负责人主持包括国家自然科学基金（3）项、北京市科技新星计划交叉合作项目、北京市自然科学基金面上项目、中国高校产学研创新基金等科研项目12项。以第一作者或通讯作者在CELL MOL BIOL LETT、Phytomedicine、Burns Trauma等专业期刊发表SCI论文40余篇。参编国内外医学专著3部。申报发明专利4项。
徐凝，首都医科大学附属北京妇产医院，博士生，主要研究方向：PCOS发病机制和干预策略。参与十四五国家重点研发计划、国家自然科学基金、北京市高层次公共卫生技术领军人才、首都卫生发展科研专项等课题的申报与实施工作。以第一作者在Cell Death Discovery、iScience等专业期刊发表SCI论文3篇。
编辑：宣传中心
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