*仅供医学专业人士阅读参考
癌症治疗的传统思路，往往是“寻找并摧毁”，即通过具有细胞毒性的药物或疗法直接杀死肿瘤细胞。然而，这种策略常常面临耐药、复发和严重副作用等挑战。后来，科学家们逐渐意识到，肿瘤的生存和发展与其所处的微环境密切相关，尤其是其中失调的代谢状态，会构筑起一道坚固的免疫屏障，让体内的本该是抗癌卫士的免疫细胞无法识别和攻击癌细胞。
肝细胞癌（HCC）就是一种与代谢紊乱密切相关的癌症。在这项最新发表于《细胞研究》的重磅研究中，厦门大学林圣彩院士、张宸崧教授以及福建省肿瘤医院刘景丰等人不再执着于直接毒杀癌细胞，而是尝试用一种名为Aldometanib（辟谷精）的药物，去纠正HCC肿瘤微环境的代谢失衡。
研究结果显示，小分子化合物Aldometanib作为醛缩酶抑制剂，能够模拟葡萄糖饥饿状态，特异性激活位于溶酶体上的AMP活化蛋白激酶（AMPK），在HCC小鼠模型中能有效抑制肿瘤发展，并显著延长荷瘤小鼠的生存期，使其达到正常寿命。该药物本身不具有攻击癌细胞的毒性效应，而是依赖于调节健康肝脏组织的信号通路，促进CD8阳性T细胞在肿瘤中的浸润和功能。
研究者首先在DEN化学诱导结合高脂饮食的小鼠肝癌模型中评估Aldometanib的疗效。从12周龄开始通过饮水给药，结果显示，治疗组荷瘤小鼠的中位生存期达到805天，与健康小鼠的796天相当，意味着药物使小鼠能够带瘤生存至正常寿命终点。同时，小鼠肝脏的肿瘤负荷（包括肿瘤大小和数量）也显著减轻，即使在肿瘤已形成的晚期开始治疗，依然有效。
该效应在另外两种肝癌模型——Myc过表达与Trp53敲除的基因工程模型，以及Hepa1-6细胞原位移植瘤模型中也得到证实，表明了Aldometanib疗效的普适性。
深入机制探索发现，Aldometanib在有效浓度下对肝癌细胞和正常肝细胞均无直接杀伤作用，其作用依赖于对醛缩酶的抑制，从而模拟葡萄糖饥饿状态，特异性激活溶酶体上的AMPK，同时抑制mTORC1信号通路。体内实验中，Aldometanib在缺乏功能性T、B淋巴细胞的裸鼠或NOD-SCID小鼠中完全丧失了抗肿瘤活性，这表明其疗效完全依赖于完整的适应性免疫系统。
为了精确定位AMPK的作用场所，研究人员利用组织特异性基因敲除技术进行了系列验证实验。结果显示，癌旁正常肝脏组织中的AMPK，而非肿瘤组织自身的AMPK，才是Aldometanib发挥抗肿瘤作用所必需且占主导地位的执行者。即使将AMPK敲除的肝癌细胞移植到AMPK正常的宿主肝脏中，Aldometanib依然能抑制肿瘤生长。这再次证明药物的主要作用靶点是肿瘤微环境，而非癌细胞本身。
进一步的免疫细胞分析揭示了Aldometanib的效应机制：通过激活宿主肝脏AMPK，逆转肿瘤的免疫抑制状态。具体表现包括增强HCC组织内CD8阳性T细胞的浸润和激活，促使其高表达颗粒酶B和IFN-γ；提高负责抗原提呈的树突状细胞数量及其MHC II分子表达；同时，减少肿瘤微环境中具有免疫抑制作用的细胞，如中性粒细胞和肿瘤相关巨噬细胞。
当使用中和抗体特异性清除小鼠体内的CD8阳性T细胞后，Aldometanib带来的生存获益和肿瘤抑制效应被完全抵消，确立了CD8阳性T细胞是Aldometanib间接杀伤肿瘤的执行者。
总之，这项工作论证了靶向代谢以解除肿瘤免疫抑制的可行性，为将癌症转化为可控的慢性病奠定了坚实的理论基础。
参考文献：
[1]Hu, HH., Wang, X., Lan, B. et al. Glucose starvation mimetic aldometanib removes immune barriers permitting mice with hepatocellular carcinoma to live to normal ages. Cell Res (2025). https://doi.org/10.1038/s41422-025-01195-4
本文作者丨张艾迪
