慢性乙型肝炎（CHB）作为全球重大公共卫生挑战，影响着全球2.96亿人，2019年新增感染150万例，因肝硬化和肝细胞癌（HCC）导致的死亡达82万例。世界卫生组织（WHO）提出2030年消除病毒性肝炎的目标，但现有治疗方案难以实现功能性治愈，因此新型抗病毒疗法的研发成为研究热点。近期，一项涵盖2018-2023年临床试验的系统综述与荟萃分析探讨了新型抗病毒疗法在CHB功能性治愈中的疗效、安全性及面临的挑战。研究结果发表于Hepatology InteRNAtional。
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Hepatol Int丨新型抗病毒疗法治疗CHB功能性治愈率低，且存在应答不持久、不良事件风险高等挑战
乙型肝炎病毒（HBV）感染的“功能性治愈”被定义为停药24周后持续乙肝表面抗原（HBsAg）消失且HBV DNA低于检测下限，是当前CHB治疗的核心目标。现有治疗中，聚乙二醇干扰素α（PEG-IFNα）和核苷（酸）类似物（NAs）虽能抑制病毒复制，但极少实现功能性治愈，且亚洲患者停药后持续应答率显著低于高加索人种患者。
随着对HBV生命周期理解的深入，新型抗病毒药物（如衣壳组装调节剂、小干扰RNA、反义寡核苷酸等）加速研发，但这类药物是否能提高功能性治愈率仍不明确。本研究旨在系统评估新型疗法的疗效与安全性，识别实现功能性治愈的关键障碍。
研究者系统回顾了2018年至2023年的临床试验，从clinicaltrials.gov上的HBV相关记录中筛选出244项试验。主要结局是随访结束时（EOF）的功能性治愈率。次要结局包括HBsAg水平变化、HBsAg消失率、HBV DNA反弹情况（病毒学复发）以及不良事件（AE）发生率。本研究还进行了荟萃分析。
荟萃分析显示，19项研究中仅2项报告非零功能性治愈率：1种小干扰RNA（siRNA）在最高剂量组的治愈率为1.0%（95%CI：0.2%~5.7%），1种反义寡核苷酸（ASO）的总体治愈率为6.3%（95%CI：4.4%~9.1%），但整体合并功能性治愈率仅为0.0%（95%CI：0.0%~0.4%）。与NAs对照组相比，新型疗法未显著提高功能性治愈率（OR=1.35，95%CI：0.59~3.06，P=0.48）。
HBsAg消失率方面，EOT时合并消失率为0.9%（95%CI：0.0%~3.1%），EOF时降至0.1%（95%CI：0.0%~0.8%），且不同药物类别差异显著——ASO在EOT时的HBsAg消失率显著高于siRNA（P=0.019），但EOF时无统计学差异。
HBsAg水平变化方面，EOT时HBsAg水平平均下降0.41 log10 IU/mL（95%CI：-0.45~-0.37，P＜0.001），但该下降未持续至EOF；仅10项研究报告EOT时HBsAg下降，其中5项在EOF时出现反弹（EOT下降-1.20 log10 IU/mL，EOF仅下降-0.64 log10 IU/mL）。
病毒学复发方面，20.5%（95%CI：12.5%~29.5%）的患者在停药后出现HBV DNA反弹，其中衣壳组装调节剂（CAMs）的复发率显著高于ASO和siRNA（P=0.031和P=0.011）。
AE发生率方面，新型疗法的总体AE发生率为69.6%（95%CI：65.0%~74.1%），严重不良事件（SAE）发生率为0.4%；与NAs对照组相比，新型疗法的AE风险更高（OR=1.77，95%CI：1.26~2.48，P＜0.001）。
本系统综述表明，当前新型抗病毒疗法在CHB功能性治愈中效果有限，存在治愈率低、应答不持久、不良事件风险高等问题。未来需通过优化试验设计、探索联合治疗、深入免疫机制研究，同时强化公共卫生干预，才能逐步实现WHO的HBV消除目标。对CHB患者而言，现有规范治疗（如NAs长期抑制）仍是控制疾病进展的核心手段，新型疗法的临床价值有待进一步验证。
参考文献：Chen J, Ji D, Jia J, et al. Functional cure with new antiviral therapy for hepatitis B virus: a systematic review and meta-analysis. Hepatol Int. Published online June 18, 2025. doi:10.1007/s12072-025-10823-5
