信息来源：https://scitechdaily.com/astounding-results-blocking-one-enzyme-brings-parkinsons-damaged-cells-back-to-life/
斯坦福大学医学院的最新研究揭示了一个令人振奋的发现：通过抑制单一过度活跃的酶，科学家成功让因帕金森病而受损的脑细胞重新长出失去的"天线"，并恢复了重要的细胞间通讯功能。这一发现不仅为理解帕金森病的病理机制提供了新视角，更为开发潜在的逆转性治疗方法指明了方向。
这项研究于 7 月 1 日发表在《科学信号》杂志上，是与苏格兰邓迪大学的研究人员合作进行的。生物化学博士后学者 Ebsy Jaimon 博士在 Pfeffer 的指导下领导了这项研究。
分子天线的丢失与重建
在帕金森病的病理过程中，一个关键但长期被忽视的现象是初级纤毛的丢失。这些微小的细胞结构如同天线一般，负责接收和传递化学信号，维持细胞间的正常沟通。当大脑中的LRRK2酶过度活跃时，纹状体中的神经元和神经胶质细胞会失去这些"天线"，导致细胞间的信号传导中断。
斯坦福大学生物化学教授苏珊·费弗尔博士领导的研究团队发现，这种信号传导的中断是帕金森病进展的关键环节。在健康的大脑中，黑质中的多巴胺神经元会向纹状体发送名为"声波刺猬"的信号，这一过程对于维持神经元的存活至关重要。然而，当纹状体细胞失去初级纤毛时，它们无法接收这些保护性信号，最终导致神经元功能衰退和死亡。
研究团队使用MLi-2 LRRK2激酶抑制剂对携带LRRK2基因突变的小鼠进行了为期三个月的治疗。结果显示，经过治疗的小鼠不仅重新长出了失去的初级纤毛，其纹状体中神经元和神经胶质细胞的纤毛覆盖率与正常小鼠无异。这一发现被费弗尔教授描述为"令人震惊的结果"，因为研究人员最初并不确定已经完全成熟的脑细胞是否还能重新生成这些结构。
神经保护机制的重新激活
初级纤毛的恢复带来了一系列连锁反应。研究发现，当这些细胞"天线"重新长出后，纹状体中的神经元和神经胶质细胞重新获得了分泌神经保护因子的能力。这些保护因子对于维持多巴胺神经元的存活和功能具有关键作用。
更令人鼓舞的是，治疗后的小鼠显示出多巴胺神经末梢密度增加了一倍，这表明那些原本处于死亡边缘的神经元开始了初步恢复。同时，来自多巴胺神经元的压力信号显著减少，表明这些细胞承受的病理性应激得到了缓解。
目前，全球多家生物技术公司正在开展LRRK2抑制剂的临床试验。Neuron23公司正在进行NEU-411的二期临床试验，这是一种脑穿透性强、选择性高的LRRK2抑制剂，专门针对早期帕金森病患者。Arvinas公司开发的ARV-102在一期临床试验中显示出良好的安全性和剂量依赖性的LRRK2降解效果。
早期干预的治疗窗口
这项研究的另一个重要发现是早期干预的关键性。帕金森病的最早症状通常在患者出现明显震颤之前15年就已经开始，包括嗅觉丧失、便秘和快速眼动睡眠行为障碍等。费弗尔教授指出，对于携带LRRK2基因突变的高危人群，如果能在疾病早期就开始酶抑制治疗，可能会取得更好的疗效。
近年来对初级纤毛功能的研究为这一治疗策略提供了理论基础。研究发现，参与调节昼夜节律的神经元上的初级纤毛会每12小时生长和收缩一次，这表明即使是完全成熟的非分裂细胞也具有重新生成纤毛的能力。这一发现为治疗策略的可行性提供了重要支撑。
治疗前景与挑战
值得注意的是，约25%的帕金森病病例由基因突变引起，而LRRK2基因突变是其中最常见的类型之一。然而，研究团队的目标并不仅限于遗传性帕金森病。初步证据表明，其他形式的帕金森病也可能涉及LRRK2活性的异常升高，这意味着这种治疗方法可能具有更广泛的应用前景。
目前的研究主要集中在帕金森病模型上，但科学家们认为这一机制可能也适用于其他神经退行性疾病。2024年发表的研究表明，初级纤毛在多种神经退行性疾病中都扮演着重要角色，包括阿尔茨海默病、亨廷顿病等。
研究团队的下一步计划是测试这种治疗方法对非LRRK2突变相关的帕金森病是否同样有效。如果证实有效，这将为数百万帕金森病患者带来新的治疗希望。费弗尔教授表示："这些发现表明，我们可能不仅能够稳定帕金森病患者的病情，还能改善他们的症状。"
随着多项LRRK2抑制剂临床试验的推进，这一基础研究的发现为临床转化提供了重要的科学依据。如果这些在小鼠中的发现能够在人类患者中得到验证，将标志着帕金森病治疗领域的重大突破，从传统的症状管理转向真正的疾病修饰治疗。
