Nature Genetics | 华中科技大学孙朝阳/高庆蕾/李科珍/陈刚/马丁破解子宫内膜癌治疗难题

引言

子宫内膜癌仍然是一个公共卫生问题，发病率不断上升，特别是在年轻妇女中。在早发性子宫内膜样癌(EEEC)的治疗中，保留生育能力是一个至关重要的考虑因素，特别是在40岁以下同时保持生殖欲望和能力的患者中。

2024年4月2日，华中科技大学孙朝阳、高庆蕾、李科珍、陈刚、马丁及复旦大学陈晓军等合作在Nature Genetics在线发表题为“Proteogenomic insights into early-onset endometrioid endometrial carcinoma: predictors for fertility-sparing therapy response”的研究论文，该研究对215例子宫内膜癌患者进行了大规模多组学研究，用以阐明EEEC的分子特征。

该研究揭示了暴露体相关突变特征与EEECs之间的意外关联，其特征是特定的CTNNB1和SIGLEC10热点突变和下游途径的破坏。有趣的是，EEECs中的SIGLEC10^Q144K突变导致SIGLEC10蛋白表达异常，并通过与雌激素受体α相互作用促进黄体酮抵抗。还确定了EEEC保留生育能力治疗中黄体酮反应的潜在蛋白质生物标志物。总的来说，该研究建立了EEECs的蛋白质基因组资源，揭示了暴露体和基因组易感性之间的相互作用，有助于EEECs的初级预防和早期检测策略的发展。

子宫内膜癌是全球第六大最常见的女性癌症，在2020年报告了417,367例新病例和97370例死亡。虽然通常诊断为50岁以上的妇女，但显著的2-14%发生在育龄期。有趣的是，在40岁以下的女性中，低级别子宫内膜癌的诊断增加了一倍。子宫内膜癌的标准治疗是全子宫切除术，双侧输卵管-卵巢切除术和淋巴结清扫或取样，遗憾的是，这导致不孕。然而，通过内分泌治疗，特别是大剂量黄体酮治疗来保持生育能力，已经引起了全球对40岁以下有强烈怀孕愿望和能力的患者的关注。先前的研究强调了雌激素受体(ER)和孕激素受体(PR)表达以及下游途径在决定黄体酮治疗反应中的重要性。

跨基因组、转录组和蛋白质组的多组学分析揭示了子宫内膜癌的新分子亚型和治疗靶点。癌症基因组图谱(TCGA)确定了四种具有预后意义的分子亚型，包括POLE超突变、微卫星不稳定超突变(MSI)、低拷贝数(CNL)和高拷贝数(CNH)。尽管取得了进展，但之前的研究主要集中在老年白人患者，包括浆液性子宫内膜癌。值得注意的是，浆液性子宫内膜癌大多被归类为CNH亚型，其复发率高，预后不良。因此，保留生育能力的治疗通常不推荐用于这种亚型。

EEECs的种系突变与特定的基因组亚型相关（Credit: Nature Genetics）

该研究对EEECs进行了大规模的蛋白质基因组分析。该研究为EEECs的临床病理和蛋白质基因组学特征提供了新的见解。重要的是，EEECs与LEECs表现出多种差异，表明不同的潜在病因。有趣的是，通过使用“3D-Sig-Explorer”将突变过程与特定的驱动突变联系起来，揭示了EEEC中暴露体-分子-表型的联系，反映了EEEC发生和进展中特定突变过程的可能贡献。有吸引力的推测是，在全球范围内观察到的EEEC发病率的增加可能与环境暴露的变化有关。此外，还研究了黄体酮耐药的分子基础，确定了潜在的生物标志物，用于预测选择保留生育能力治疗的患者对黄体酮的反应，有待进一步验证。

原文链接

https://www.nature.com/articles/s41588-024-01703-z

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文章来源|“iNature”

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