转化模型：3D的病人肿瘤替代物如何实现精准肿瘤学

2022年10月30日22:06:03 科学 1570

撰文 | 亦

精准医疗是靶向癌症特定遗传变异位点的疗法。通常是对病人肿瘤进行测序，鉴定驱动突变后进行针对性的治疗。如BCL-ABL突变的白血病患者使用伊马替尼（格列卫），过表达HER2的癌症使用曲妥单抗（赫塞汀）等。然而在癌症依赖的致癌基因中，只有一小部分能被靶向，这就导致只有部分癌症患者能够真正从基因组导向的癌症疗法中获益。因此，整合更多生物学层面如代谢、表观、微环境等，加入疗法决策十分重要。由此衍生的病人模型生物库已被开发，但其应用很大程度上取决于重塑临床响应的能力。

2D细胞培养在过去几十年中广泛使用，它们通常代表的是生长最快的细胞，无法反映肿瘤的多样性。病人来源的异种移植（PDX）模型能捕捉肿瘤遗传多样性及生理特征，但所需时间长，成本高，需要免疫重构以研究免疫肿瘤学。体外的移植组织捕获了肿瘤的3D结构，但对于组织数量的需求，低通量和低重复性限制了其临床规模化使用。近年来，一种新的模型系统——3D病人肿瘤替代物（3D patient tumor avatars, 3D-PTAs）出现，包括病人来源的类器官（PDOs），器官型肿瘤球状体（PDOTs），3D生物打印，芯片类器官和微器官球体（MOS），它们能模拟细胞行为，捕捉所来源组织的真实特征，且其建立更快，通量更高，其中PDOs已被证实能预测病人肿瘤对放化疗的响应。尽管如此，3D-PTAs还需要进一步标准化。

近日，Terasaki Institute for Biomedical Innovation的沈西凌、The Jackson Laboratory for Genomic Medicine的Jeffrey H. Chuang、National Cancer Institute的Konstantin Salnikow联合在Cancer Cell上发表了评论文章A path to translation: How 3D patient tumor avatars enable next generation precision oncology。

标准化操作和实验方案

3D-PTAs的建立很大程度上依赖实验操作人员的技术，目前成功率最多只能在70-95%，标准化流程的确立及组织肿瘤内部/间异质性的证实亟待解决。基质胶的批次效应，合成胶的潜在干扰，生长因子的代谢影响，导致不同类型3D-PTAs最适合的胞外基质支架，培养基及生长因子组合一直没有定论。此外，收取病人组织时间和数量的差异造成缺血改变也很难衡量，处理组织的步骤差异也很多。以上原因使得方法间的比较非常困难，标准化的操作手册应该在不同研究团队间共享，处理的软件分析流程也应经过验证，这将为3D-PTAs的使用提供坚实基础。

标准化的病人数据采集

随着3D-PTAs生物库中肿瘤样本数目和复杂度的增加，临床信息如民族种族，身体质量指数，社会经济因素，性别年龄，样本收集日期及处理过程，癌症类型及治疗史等，应该被规范整理以获得有意义的结论。实现这一点的关键在于全球范围内数据交换和获取的公共规章制度的采用，在PDX最小化信息标准（PDX-MI）的基础上，围绕临床信息、病人元数据收集和病人知情同意的3D-PTAs研究标准应在未来几年内制定。

临床试验设计改革

与基因组指导疗法类似，3D-PTAs指导疗法也必须经过严格的前瞻性临床试验才能推广使用，但具体的验证路径尚不确定。目前的临床试验还在评估3D-PTAs用于推进不同肿瘤类型患者管理的潜力，多以观察类非干涉性为主。下一步，我们需要评估其预测疗法响应和无进展生存期的潜力，可通过监测免疫、基质、肿瘤细胞类型实现，最后规模化，随机化直至获得剧临床意义的无进展终点。

基于组织活检，3D-PTAs可在标准治疗方案之前就进行药物测试，并通过二次活检（PET或循环肿瘤DNA）检测试验药物的疗效，有助于加速新药开发。3D-PTAs对于特定实验疗法的病人选择也是一个有效的工具，它能够预测病人响应，区分病人群体从而提高整体获益，实现医疗资源的有效利用。此外，3D-PTAs作为个性化的平台，能够区分种族和社会经济多样性，使少数民族和弱势群体更多受益。

多组学与3D-PTAs指导疗法的比较

基因组和功能试验的结合发展迅速，但临床上病人响应的精准预测更依赖单因素还是多因素仍然未知。一个病人一次只能接受一种疗法，3D-PTAs既能够平行测试多种药物及其组合，实现高通量筛选，又能满足低通量体内研究。与分子图谱结合后，大量的活检组织能够进行分子图谱的绘制，数据被用于计算训练，获得更为准确的病人响应预测，这一整合的方法将对疗法抗性也影响深远。分析上，还能整合代谢，蛋白组学，免疫，形态学和遗传学数据，有助于发现以往未知的联系。这一整合的方法将相互协同，随着临床标本和数据的增长而发展。

诊断和诊疗的结合

3D-PTAs对于药物测试和发展的重要性是多重的。第一，对于无法从现有疗法获益的病人，新药的研发需要更高的特异性和靶向性，这对临床试验的病人选择要求非常高。3D-PTAs降低了成本，缩短了时间，且为药物策略提供了更正机会，提升了实验的成功率。第二，3D-PTAs能够指导病人高效选择治疗方案（标准化/新方案），从而减少医疗资源浪费，降低低效疗法产生的毒性，提高病人生存质量，延长生存时间。第三，3D-PTAs能够传代并保存在生物库中，是标志物研究和深度学习算法开发的重要资源，也有助于诊断诊疗的发展，使其在精准肿瘤学中得到最大化利用。