26个国家，4484例患者，历时20年，FOS研究发现了什么？

2022年10月18日23:44:04 科学 1946

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2021年是法布雷病结局调查（FOS）研究的第20年。跨越20载，FOS研究硕果累累！

FOS研究是一项国际多中心、观察性、登记研究，收集未经治疗或使用阿加糖酶α治疗患者长期临床结局和安全性的数据，旨在扩展对FD的理解、改善患者临床管理。

自2001年入组第1例患者，截至2021年1月，共有来自26个国家、144个中心的4484例患者参与FOS研究，研究结果涉及法布雷病多个方面。

本期，我们一同回顾FOS研究20年重要临床进展。

进展1：基于FOS研究，开发了3种法布雷病疾病评估工具

3种疾病评估工具涉及法布雷病的严重程度、疾病预后，为疾病研究提供了强有力的工具，包括：FOS Mainz严重度评分指数（FOS-MSSI）、法布雷病国际预后指数（FIPI）和法布雷病特定儿童健康和疼痛问卷（FPHPQ），具体见表1[1]。

表1.法布雷病评估工具及意义

进展2：明确法布雷病疾病特征和进程

FOS研究数据分析了法布雷病疾病进程以及治疗对疾病进展的影响。法布雷病累及神经系统、皮肤、肾脏、心脏、听觉、血管、脑血管、胃肠道和眼部器官或系统。体征和症状可包括神经性疼痛、血管角化瘤、蛋白尿、心绞痛和呼吸困难、胃肠道症状、脑血管事件或耳鸣和眩晕。

首批研究分析了来自11个国家的366例患者的基线数据。结果显示，患者症状出现和诊断之间有较长延迟，男性患者为13.7年，女性患者为16.6年。大约25%的FOS登记患者被误诊为风湿病、神经心理疾病、骨科疾病、肾病和冠状动脉疾病等[1]。2017年对598例法布雷病患者数据分析发现，与2001-2006年比，2007-2013年期间，自诊断到开始治疗之间的中位时间缩短（成人：2.1 vs 0.9，P＜0.001；儿童：4.3 vs 1，P＜0.001），但症状出现到诊断的中位时间并无明显改善（成人：14 vs 10.5；儿童：5 vs 4，P均无显著差异）（图1）[2]。

图1.成人和儿童患者法布雷病发病年龄、延误诊断和延误治疗时间调查数据

进展3：证实了尽早开始ERT治疗的临床获益

多项FOS研究（表2）从不同维度证实，及时酶替代疗法（ERT）治疗可降低心血管和肾脏事件受累风险。

Hughes D等人2021年发表的研究表明：与延迟治疗比，无论是症状出现后及时治疗，还是确诊后及时治疗均可显著降低心血管事件和肾脏事件的风险[3]。

在另一项基于年龄分层的分析中：≤18岁时开始ERT，可减缓肾脏疾病和心肌病的进展；18-30岁开始ERT，预估肾小球滤过率（eGFR）显著恶化；而＞30岁开始ERT，eGFR和左心室质量指数（LVMI）显著恶化[4]。

开始ERT时，基线心肾受累状态对ERT治疗结局影响如何？对FOS研究中LVMI和eGFR不同亚组的分析表明，基线时左心室肥大（LVH）和eGFR＜90 mL/min/1.73m（“异常eGFR”）的患者，心血管或肾脏事件的风险显著更高（P＜0.0001），表明在严重器官损伤发生之前早期开始ERT治疗可能会改善预后[5]；

表2.法布雷病患者早期vs延迟ERT治疗的临床结局

进展4：证实了长期ERT治疗的有效性和安全性

FOS研究的多项数据证实了ERT用于儿童和成人治疗的长期安全性和有效性[1]。

FOS研究10年随访分析中，女性的eGFR相对稳定，男性轻微下降，基线时无LVH的患者LVMI保持稳定，基线时存在LVH的患者LVMI轻微增加，表明在长达10年的治疗中，ERT治疗可稳定心肾功能[6]。

FOS研究20年随访分析（n=580）中，基线时LVMI和eGFR中位值分别为49.3g/m2.7和98.1mL/min/1.73m，ERT治疗组LVMI（±SE）年变化率为+0.4（0.08）g/m2.7，呈轻微上升，eGFR变化率为–1.6(0.09)mL/min/1.73m，轻微下降，提示阿加糖酶α长期治疗可稳定法布雷病患者心、肾功能（图2）[7]。