外周单核细胞来源的肺泡巨噬细胞导致严重的呼吸道感染疾病

责编｜酶美

组织驻留巨噬细胞是重要的天然免疫细胞，几乎存在于机体所有的组织器官中，在宿主防御、炎症性疾病、免疫稳态维持和组织修复中起重要作用。肺泡巨噬细胞（AM）是定居在肺泡表面的组织驻留巨噬细胞，是肺泡表面最丰富的免疫细胞（在小鼠中占95%以上），是免疫系统抵抗呼吸道感染的第一道防线。AM由胚胎肝脏单核细胞发育而来，在新生期发育成熟，能够终生维持自我更新。

源自胚胎单核细胞的驻留AM对于防御呼吸道病毒感染至关重要。在多种呼吸道感染的病人和小鼠模型中已经发现起源于胚胎的驻留AM会被外周单核细胞来源的AM所取代。然而细胞取代的动力学以及这种取代在后续呼吸道病毒感染中的长期影响尚不明确。

2022年7月1日，瑞士苏黎世联邦理工学院（ETH Zurich）的Manfred Kopf团队在Sci Immunol上发表了文章 Monocyte-derived alveolar macrophages autonomously determine severe outcome of respiratory viral infection ，利用几种不同的小鼠模型，精确展示了呼吸道病毒感染后不同起源AM的取代动力学、表型特征、基因表达特征、代谢特征及其功能。

作者发现流感病毒感染能够诱导小鼠驻留AM数目急剧下降，在2周之内AM可以通过自我更新迅速得到补充。在感染后5周肺泡中显示两群以Siglec-F分子区分的AM。胚胎来源的驻留AM（FeMo-AM）表达高水平的Siglec-F，而外周单核细胞来源的AM（BMo-AM）则表达较低水平的Siglec-F。BMo-AM展示出更高的糖酵解水平和增殖能力，从而逐步取代FeMo-AM。为了直接比较BMo-AM和FeMo-AM在呼吸道病毒感染中的功能，作者将BMo-AM和FeMo-AM分别转输给AM 缺陷的新生小鼠重建其AM，发现BMo-AM转输的小鼠对流感病毒更易感，并且产生更为严重的细胞因子风暴及死亡。与感染的个体类似，随着年龄增长BMo-AM也会逐步取代FeMo-AM。BMo-AM的逐步积累使老年个体对呼吸道病毒更易感，更易产生细胞因子风暴效应。

此外，在组织巨噬细胞研究中普遍认为，组织微环境是导致巨噬细胞功能差异的主要因素。在该研究中，作者将两群肺泡巨噬细胞在相同的微环境中比较，发现肺泡巨噬细胞的的来源也是决定其表型、基因表达谱和功能的显著因素。

总之，该研究揭示外周单核细胞来源的AM比驻留AM在呼吸道病毒感染中诱导更为严重的细胞因子风暴 （Nature over nurture），解释了肺部反复感染以及老年个体中呼吸道病毒感染更为严重的机制，同时为呼吸道病毒感染导致的细胞因子风暴提供了可能的干预手段。

图1. 外周单核细胞来源的肺泡巨噬细胞持续取代驻留肺泡巨噬细胞，解释肺部反复感染和老年个体中呼吸道病毒感染严重的机制

苏黎世联邦理工学院Manfred Kopf教授为本文的通讯作者。苏黎世联邦理工学院李凤琦博士和Federica Piattini博士为本文的第一作者。

值得一提的是，该研究是李凤琦博士与导师Manfred Kopf教授在肺泡巨噬细胞领域合作的系列工作的第三篇力作，此前，作者在EMBO J （2020年）发表论文阐述了肺泡巨噬细胞起源于胚胎单核细胞的机制 （PMID: 31894879）。随后，2022年4月作者在JCI insight发表文章（PMID: 35393945），通过体外培养，得到了长期稳定增殖的肺泡巨噬细胞，并且建立了体外基因修饰和体内巨噬细胞治疗的完整体系，在小鼠中成功治疗肺泡蛋白沉积症（罕见病），为肺脏疾病的免疫细胞治疗开拓了新的可能性（图2）。

图2. 肺泡巨噬细胞体外培养、基因修饰及体内细胞治疗路线

李凤琦博士已在国内建立了自己的课题组并继续从事呼吸道疾病的机理研究以及转化研究。其课题组目前正在寻找有意向的研究助理、博士后及研究生。有免疫学或者生物信息学背景的候选者优先。

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制版人：十一

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