“Cell子刊”抗癌T细胞会“累趴”——基因编辑找出元凶

2022年06月29日22:55:03 科学 1879

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作者：Mia

导读：癌症免疫疗法对一部分癌症患者来说，是具有变革性意义的存在。但对于大多数的患者，它的效果甚微，而通常的原因就是因为T细胞衰竭。由于长期暴露于持续性抗原或慢性炎症，T细胞逐渐失去效应功能，记忆T细胞特征也开始缺失，因而消灭癌症或病原体的力度会大打折扣。最近，有研究团队开发了一个T细胞衰竭模型，并使用基因编辑技术，测试哪些基因在触发T细胞衰竭中起着最至关重要的作用。

当连续数月面对强大的敌人时，免疫系统的T细胞会变得疲劳。无论是对抗癌症还是慢性感染的T细胞，随着时间的推移，它的效果会越来越差，这种现象被科学家称为“T细胞衰竭”。现在，格莱斯顿研究所（Gladstone Institutes）和斯坦福大学的研究人员揭示了耗竭的T细胞中翻转的基因开关。在这个过程中，他们发现了如何防止这种免疫衰竭，这是向着改进癌症免疫治疗迈出的重要一步。该论文发表在《Cancer Cell》上。

https://www.cell.com/cancer-cell/fulltext/S1535-6108(22)00231-8

论文作者，格莱斯顿-加州大学旧金山分校（Gladstone-UCSF）基因组免疫学研究所所长Alex Marson博士说：“这些研究结果令人兴奋，为我们提供了提高T细胞能力的潜在途径，以长期对抗癌细胞。”

斯坦福医学院病理学系助理教授、领导这项研究的格莱斯顿-加州大学旧金山分校基因组免疫学研究所核心成员Ansuman Satpathy博士说：“癌症免疫疗法对一部分癌症患者来说，是具有变革性意义的存在。但对于大多数的患者，它的效果甚微，而通常的原因就是因为T细胞衰竭。”

是什么让T细胞“累趴”了？

人类免疫系统中的T细胞是识别、攻击和指挥对抗外来细胞和分子的前线士兵。它们通过自身表面独特的受体识别从病原体到癌症这样的敌人。当一个分子与一个T细胞受体结合时，就会激活T细胞，从而开始产生各种各样的免疫分子。然而，科学家们已知悉，这种反应会随着时间的推移而减弱。当T细胞受体连续数周或数月被激活时，该细胞产生免疫分子会逐渐变少，因而消灭癌症或病原体的力度会大打折扣。

论文第一作者、斯坦福大学研究生Julia Belk开发了一个T细胞衰竭模型，可以用于研究培养皿中分离的免疫细胞。她表明，不断激活分离出来的T细胞受体可以很好地模拟癌周围发生的情况。

然后，研究人员使用CRISPR-Cas9基因编辑技术，在细胞中改变数以万计的基因。他们测试了哪些T细胞在不断激活受体后比平常表现出了更多或更少程度的衰竭。这一目的在于确定哪些基因在触发T细胞衰竭中起着最至关重要的作用。

Belk说：“这是第一次对参与T细胞衰竭的基因进行全基因组筛选。典型的方法是一次研究一个或两个基因，但我们的方法使我们能够一次性系统地测试基因组中的每个基因。”