EHA大咖访谈 | 刘辉教授：CDK7抑制剂联合阿扎胞苷有望成为AML治疗新选择

2022年06月15日21:10:30 科学 1200

2022

EHA年会

2022年6月9日~12日，第27届欧洲血液学年会（EHA）于线上+线下召开，会议汇集了世界各地的血液肿瘤专家，公布了多项重磅研究结果。北京医院刘辉教授及其团队有一篇有关CDK7抑制剂THZ1诱导急性髓系白血病（AML）细胞凋亡的研究入选了本次EHA会议的壁报展示，医脉通特别邀请刘辉教授进行采访，解读该研究的意义并分享转化医学为血液系统肿瘤带来的改变。

医脉通：AML是一种异质性血液恶性肿瘤，患者总体预后较差，且老年患者居多。能否请您谈谈老年AML的治疗进展，以及还存在哪些未被满足的临床需求？

刘辉教授

与年轻患者相比，老年AML患者一般情况差，合并症多，多数不能耐受强化化疗，治疗难度大；此外，在疾病特征方面，老年AML患者不良核型比例多，基因突变更为复杂。近年来，随着多种新药的出现和应用，AML的治疗取得了快速进展。现在临床医生在制定治疗方案时，不仅需要考虑患者能否耐受高强度诱导化疗，而且还必须考虑到患者的疾病特征——细胞遗传学和分子遗传学，以确定能否应用新的、低强度治疗方案。

美国国立综合癌症网络（NCCN）指南建议对年龄≥60岁的患者进行老年综合评估（comprehensive geriatric assessment，CGA），以判断老年AML患者能否耐受强化化疗。CGA旨在通过一系列评分量表，从多方面对老年人进行客观、可量化、可重复的评估，据此预测化疗耐受性以及指导医生对患者的治疗选择。评估内容包括患者年龄、合并症、合并用药、生存状态、精神状态、营养状态、社会支持等。对于不适合接受强化疗的患者，目前维奈克拉联合去甲基化药物（HMA）是治疗老年AML的首选治疗方案。在比较维奈克拉+阿扎胞苷（AZA）与单药阿扎胞苷在不适合标准化疗的老年AML患者的III期临床研究中，联合用药组的中位生存期（14.7个月vs. 9.6个月）及完全缓解率（CR+CRi：66.4% vs. 28.3%）均优于单药阿扎胞苷组。在比较维奈克拉+低剂量阿糖胞苷（LDAC）和单药LDAC的III期临床研究中，联合用药组的中位生存期（8.4个月vs. 4.1个月）及完全缓解率（CR+CRi：48% vs. 13%）优于LDAC单药组。除了基于维奈克拉的联合治疗以及单药去甲基化治疗，可以依据患者突变谱选用小分子靶向药物，如FLT3抑制剂、IDH抑制剂、SMO抑制剂，以及抗CD47单抗。

尽管我国目前在老年AML的诊治方面取得了重要进步，但是应该看到，AML在多数情况下仍然是不可治愈的。维奈克拉联合HMA的CR+CRi的中位持续时间只有11.3个月，患者在疾病缓解后会再次复发，所以探索新的药物是很有必要的。

医脉通：您和您的团队在本次EHA会议上报告了1篇有关CDK7抑制剂THZ1诱导AML细胞凋亡的研究，可否请您详细解读下这项研究，并谈谈该结果对AML治疗的意义？

刘辉教授

在该研究中，我们发现CDK7的共价抑制剂THZ1降低了AML细胞（THP1、MOLM-13、OCI-AML3）的活力，并以剂量和时间依赖性的方式诱导细胞凋亡。THZ1减少了磷酸化CDK1和CDK2的表达，使细胞周期停滞在G0/G1期；抑制RNA Pol II的CTD Ser2、Ser5、Ser7的磷酸化，进而抑制细胞的全局转录。AZA和THZ1的联合治疗协同地抑制了AML细胞活力，促进AML细胞凋亡，显著的下调了抗凋亡蛋白MCL1的表达。RNA测序结果表明，AZA和THZ1的联合用药显著抑制了MYC及其靶基因的表达，之后我们又在蛋白水平和mRNA水平证明了联合用药对c-MYC的抑制作用。c-MYC是一个著名的肿瘤基因，通过靶向下游基因调节多种生物过程，包括细胞生长、细胞周期和代谢，既往研究证明c-MYC的高表达与AML的发生和耐药性有关。抑制c-MYC的表达是一个很有前景的治疗手段。我们的研究在细胞水平证明了CDK7抑制剂单药和与阿扎胞苷联合治疗在AML中的有效性，可能为AML的治疗提供新的选择。

此外，本研究中使用的MOLM-13细胞系伴有FLT3-ITD突变，这是一种常见的驱动突变，提示AML患者预后不良。尽管有各种与FLT3抑制剂的双联或三联疗法，包括化疗+FLT3抑制剂和HMA+维奈克拉±FLT3抑制剂，但FLT3-ITD患者的预后仍然不佳。我们的数据表明，THZ1对FLT3-ITD阳性白血病细胞有潜在的治疗价值，并能增强AZA的抗白血病活性。

医脉通：自2003年美国国立卫生研究院（NIH）提出转化医学这一概念以来，给血液系统肿瘤的研究带来了什么样的改变，您能简单谈谈吗？

刘辉教授

转化医学旨在打破基础医学与药物研发、临床医学之间的屏障，建立实验室与临床的双向联系。转化医学模式主要分T1和T2两类，T1即"从实验室到病床"（bench to bedside），主要将基础研究转化到临床应用领域（包括医疗、预防、护理），为疾病的诊断和治疗提供更先进的理念、手段、工具和方法，提高临床疾病的预防和诊治水平。T2即"循证基础上的应用推广"（evidence based implementation and sustainability），临床研究者将临床问题及时反馈，将临床问题转入相应的基础领域进行深入研究。转化医学将科研成果运用于临床，并收集临床试验数据反馈于基础研究，达到临床与科研的双赢。

得益于转化医学的快速发展，血液肿瘤的诊治发生了巨大变化。以AML为例，新一代测序技术检测到十余种高频AML突变基因，其中FLT3-ITD突变可见于30%的AML患者，因较高复发率和复发后低缓解率成为AML预后不良的标志。第一代FLT3抑制剂索拉菲尼和第二代奎扎替尼联合化疗将难治、复发AML挽救治疗反应率由10-20%提高到30-54%，实现了从实验室到临床的转化。再者，在用维奈克拉联合HMA治疗AML的过程中，发现FLT3-ITD突变与维奈克拉联合用药耐药相关，将这一问题转化为基础研究，探究FLT3-ITD突变在继发性耐药中发挥的作用，就实现了从临床到实验室的转化。转化医学促成了“精准医学”指导下的个体化治疗，极大地推动了血液肿瘤的发展，为血液肿瘤患者带来了福音。

此外，我们团队发表在今年EHA会议上的这篇研究就是从临床待解决的问题出发，从探索新的AML治疗药物着手，证明了CDK7抑制剂单药及与AZA联合用药在AML细胞中的有效性，为CDK7在AML中的应用提供临床前研究基础。我们将进一步进行动物实验，验证AZA及THZ1两药联合在体内作用的有效性和毒性。在此基础上，可以将该研究成果进一步运用于临床，实现科研成果向临床的转化。