

2022
EHA年会
2022年6月9日~12日,第27届欧洲血液学年会(EHA)于线上+线下召开,会议汇集了世界各地的血液肿瘤专家,公布了多项重磅研究结果。北京医院刘辉教授及其团队有一篇有关CDK7抑制剂THZ1诱导急性髓系白血病(AML)细胞凋亡的研究入选了本次EHA会议的壁报展示,医脉通特别邀请刘辉教授进行采访,解读该研究的意义并分享转化医学为血液系统肿瘤带来的改变。
医脉通:AML是一种异质性血液恶性肿瘤,患者总体预后较差,且老年患者居多。能否请您谈谈老年AML的治疗进展,以及还存在哪些未被满足的临床需求?
刘辉 教授
与年轻患者相比,老年AML患者一般情况差,合并症多,多数不能耐受强化化疗,治疗难度大;此外,在疾病特征方面,老年AML患者不良核型比例多,基因突变更为复杂。近年来,随着多种新药的出现和应用,AML的治疗取得了快速进展。现在临床医生在制定治疗方案时,不仅需要考虑患者能否耐受高强度诱导化疗,而且还必须考虑到患者的疾病特征——细胞遗传学和分子遗传学,以确定能否应用新的、低强度治疗方案。
美国国立综合癌症网络(NCCN)指南建议对年龄≥60岁的患者进行老年综合评估(comprehensive geriatric assessment,CGA),以判断老年AML患者能否耐受强化化疗。CGA旨在通过一系列评分量表,从多方面对老年人进行客观、可量化、可重复的评估,据此预测化疗耐受性以及指导医生对患者的治疗选择。评估内容包括患者年龄、合并症、合并用药、生存状态、精神状态、营养状态、社会支持等。对于不适合接受强化疗的患者,目前维奈克拉联合去甲基化药物(HMA)是治疗老年AML的首选治疗方案。在比较维奈克拉+阿扎胞苷(AZA)与单药阿扎胞苷在不适合标准化疗的老年AML患者的III期临床研究中,联合用药组的中位生存期(14.7个月vs. 9.6个月)及完全缓解率(CR+CRi:66.4% vs. 28.3%)均优于单药阿扎胞苷组。在比较维奈克拉+低剂量阿糖胞苷(LDAC)和单药LDAC的III期临床研究中,联合用药组的中位生存期(8.4个月vs. 4.1个月)及完全缓解率(CR+CRi:48% vs. 13%)优于LDAC单药组。除了基于维奈克拉的联合治疗以及单药去甲基化治疗,可以依据患者突变谱选用小分子靶向药物,如FLT3抑制剂、IDH抑制剂、SMO抑制剂,以及抗CD47单抗。
尽管我国目前在老年AML的诊治方面取得了重要进步,但是应该看到,AML在多数情况下仍然是不可治愈的。维奈克拉联合HMA的CR+CRi的中位持续时间只有11.3个月,患者在疾病缓解后会再次复发,所以探索新的药物是很有必要的。
医脉通:您和您的团队在本次EHA会议上报告了1篇有关CDK7抑制剂THZ1诱导AML细胞凋亡的研究,可否请您详细解读下这项研究,并谈谈该结果对AML治疗的意义?
刘辉 教授
在该研究中,我们发现CDK7的共价抑制剂THZ1降低了AML细胞(THP1、MOLM-13、OCI-AML3)的活力,并以剂量和时间依赖性的方式诱导细胞凋亡。THZ1减少了磷酸化CDK1和CDK2的表达,使细胞周期停滞在G0/G1期;抑制RNA Pol II的CTD Ser2、Ser5、Ser7的磷酸化,进而抑制细胞的全局转录。AZA和THZ1的联合治疗协同地抑制了AML细胞活力,促进AML细胞凋亡,显著的下调了抗凋亡蛋白MCL1的表达。RNA测序结果表明,AZA和THZ1的联合用药显著抑制了MYC及其靶基因的表达,之后我们又在蛋白水平和mRNA水平证明了联合用药对c-MYC的抑制作用。c-MYC是一个著名的肿瘤基因,通过靶向下游基因调节多种生物过程,包括细胞生长、细胞周期和代谢,既往研究证明c-MYC的高表达与AML的发生和耐药性有关。抑制c-MYC的表达是一个很有前景的治疗手段。我们的研究在细胞水平证明了CDK7抑制剂单药和与阿扎胞苷联合治疗在AML中的有效性,可能为AML的治疗提供新的选择。
此外,本研究中使用的MOLM-13细胞系伴有FLT3-ITD突变,这是一种常见的驱动突变,提示AML患者预后不良。尽管有各种与FLT3抑制剂的双联或三联疗法,包括化疗+FLT3抑制剂和HMA+维奈克拉±FLT3抑制剂,但FLT3-ITD患者的预后仍然不佳。我们的数据表明,THZ1对FLT3-ITD阳性白血病细胞有潜在的治疗价值,并能增强AZA的抗白血病活性。
医脉通:自2003年美国国立卫生研究院(NIH)提出转化医学这一概念以来,给血液系统肿瘤的研究带来了什么样的改变,您能简单谈谈吗?
刘辉 教授
转化医学旨在打破基础医学与药物研发、临床医学之间的屏障,建立实验室与临床的双向联系。转化医学模式主要分T1和T2两类,T1即"从实验室到病床"(bench to bedside),主要将基础研究转化到临床应用领域(包括医疗、预防、护理),为疾病的诊断和治疗提供更先进的理念、手段、工具和方法,提高临床疾病的预防和诊治水平。T2即"循证基础上的应用推广"(evidence based implementation and sustainability),临床研究者将临床问题及时反馈,将临床问题转入相应的基础领域进行深入研究。转化医学将科研成果运用于临床,并收集临床试验数据反馈于基础研究,达到临床与科研的双赢。
得益于转化医学的快速发展,血液肿瘤的诊治发生了巨大变化。以AML为例,新一代测序技术检测到十余种高频AML突变基因,其中FLT3-ITD突变可见于30%的AML患者,因较高复发率和复发后低缓解率成为AML预后不良的标志。第一代FLT3抑制剂索拉菲尼和第二代奎扎替尼联合化疗将难治、复发AML挽救治疗反应率由10-20%提高到30-54%,实现了从实验室到临床的转化。再者,在用维奈克拉联合HMA治疗AML的过程中,发现FLT3-ITD突变与维奈克拉联合用药耐药相关,将这一问题转化为基础研究,探究FLT3-ITD突变在继发性耐药中发挥的作用,就实现了从临床到实验室的转化。转化医学促成了“精准医学”指导下的个体化治疗,极大地推动了血液肿瘤的发展,为血液肿瘤患者带来了福音。
此外,我们团队发表在今年EHA会议上的这篇研究就是从临床待解决的问题出发,从探索新的AML治疗药物着手,证明了CDK7抑制剂单药及与AZA联合用药在AML细胞中的有效性,为CDK7在AML中的应用提供临床前研究基础。我们将进一步进行动物实验,验证AZA及THZ1两药联合在体内作用的有效性和毒性。在此基础上,可以将该研究成果进一步运用于临床,实现科研成果向临床的转化。

刘辉 教授
北京医院血液科主任,医学博士,主任医师,博士生导师
中华医学会血液学分会红细胞疾病学组委员
中华医学会血液学分会淋巴瘤学组委员
中央保健会诊专家
中国老年学学会血液分会常务委员兼副总干事
中国抗淋巴瘤联盟委员
中国女医师协会临床肿瘤专委会常委
中国女医师协会血液学专委会委员
北京医学会血液学分会委员
北京医师协会血液内科专科医师分会常务理事
主要研究方向:老年血液肿瘤临床及研究
《中华血液学杂志》通信编委、《白血病.淋巴瘤》编委、《临床药物治疗杂志》编委
编辑:Quinta
审核:刘辉教授
排版:Wenting
执行:siqili