导语：溶酶体在细胞过程中的关键作用越来越受到重视。需要了解酸性水解酶，溶酶体膜蛋白和胞质蛋白之间的平衡相互作用。溶酶体贮积病（LSD）的特征在于该网络的紊乱和底物的溶酶体内累积，通常仅在某些细胞类型中，一旦出现就需要格外注意。
尽管我们对这些疾病的了解有所增加，并且已经建立了治疗方法，但LSD分子病理学的许多方面仍然晦涩难懂。这篇综述旨在讨论溶酶体贮藏如何影响与溶酶体相关的功能，例如膜修复，自噬，胞吐作用，脂质稳态，信号级联和细胞活力。溶酶体贮藏的形态纠正和病理生化结果的逆转是治疗的关键。由于不同的LSD具有不同的分子原因，因此需要对疗法进行定制。
一、溶酶体贮积病是什么样的疾病，目前专家认为该种疾病的病因最主要和体内溶酶体产生异常密切相关
1、定义
编码溶酶体水解酶，辅助蛋白，膜转运蛋白或运输蛋白的基因突变可能导致人或动物发生LSD。LSD的发生率是7000例活产中的1例，并根据涉及的脂质存储障碍（鞘脂，神经节苷脂，白细胞营养不良），粘多糖酶，糖蛋白存储障碍，粘脂酶和胱氨酸病而归类。LSD以常染色体隐性或某些X连锁方式遗传。典型的临床症状包括肝脾肿大，肺和心脏问题，骨骼异常，痴呆，耳聋，失明和运动问题。LSD的三分之二具有神经功能。
2、病因
溶酶体蛋白在内质网中合成，并通过分泌途径转运至溶酶体系统。已经表征了执行高尔基体后溶酶体蛋白运输的几种受体。他们中的一些人基于特定的氨基酸特征识别其活物蛋白，其他人则基于溶酶体蛋白上唯一发现的特定聚糖修饰。几乎所有用于溶酶体生物发生的受体都在转录因子EB（TFEB）（溶酶体系统的主要调节物）的转录控制之下。
TFEB协调溶酶体水解酶，溶酶体膜蛋白和自噬蛋白的表达，以响应感测溶酶体应激和其他刺激条件下细胞营养状况的途径。TFEB在溶酶体贮积病中被激活，但令人惊讶的是，由于某些有害的相互作用限制了TFEB表达或激活，其功能在某些晚发性神经退行性贮积病（如阿兹海默氏病和帕金森氏病）中受损。
因此，破坏性的TFEB功能可能在这些疾病的发病机理中起作用。退化性贮积病动物模型的多项研究表明，TFEB的外源表达和内源性TFEB的药理激活会减弱疾病表型。
二、溶酶体贮积病，分为9种类型，不同类型具体导致病因有所区别，基本都由基因所导致
1、高雪氏病（GD）
这是最常见的LSD，是由GBA基因（基因座1q21）的突变引起的，该基因编码（溶血）葡萄糖基神经酰胺降解酶β-葡萄糖脑苷脂酶（EC 3.2.1.45）。I型GD是该疾病的慢性非神经病学和最常见形式，其特征在于器官肿大，骨受累和血细胞减少症。II型和III型具有较早发作和进行性脑部受累。
2、法布里病（FD）
由GLA基因（Xq22.1）编码的溶酶体α-半乳糖苷酶A（EC 3.2.1.22）缺乏引起的X联糖鞘脂增多症，导致球囊糖基神经酰胺（Gb3）的溶酶体内积聚。FD是一种多系统病理学，其特征在于特定的肾脏，心血管和神经系统表现。
3、克拉伯病（KD）
由编码半乳糖脑苷脂酶（EC 3.2.1.46）的GALC基因（基因座14q31.3）中的突变引起。KD，也称为球状细胞性白细胞营养不良，导致未降解的半乳脂类物质的积聚，包括精神药物。这会导致神经系统中的细胞逐渐脱髓鞘，并最终导致认知和运动功能下降。
4、 GM1和GM2神经节苷脂酶、
这些分别是由酸酶β-半乳糖苷酶[由GLB1（3p22）编码的EC 3.2.1.23 ]和β-己糖胺酶[由HEXA（15q23）和HEXB（5q13）编码的EC 3.2.1.52 ]的缺乏引起的，并且以神经节苷脂的积累为特征。GM1和GM2神经节苷脂酶表现出非常严重的神经系统症状。GM2神经节苷脂酶也称为Tay-Sachs或Sandohoff疾病，取决于己糖胺酶的A或B亚基是否缺乏。
5、 Niemann–Pick C型（NPC）
由NPC1（18q11.2）和NPC2（14q24.3）基因突变导致的溶酶体胆固醇输出机制不足引起。NPC导致溶酶体内胆固醇和鞘脂积聚，导致严重的神经系统和内脏病理。
6、庞贝病
也称为II型糖原贮积病，是由GAA基因（17q25.3）编码的溶酶体α-葡萄糖苷酶（EC3.2.1.3）缺乏引起的糖原积聚引起的。患者无法降解糖原，糖原存储在溶酶体中，尤其是在肌肉细胞中，从而导致心脏和呼吸衰竭。
7、神经元类固醇脂褐藻糖糖（NCL）
由编码溶酶体可溶蛋白和膜蛋白以及一种ER蛋白的基因突变引起的14种遗传异质性疾病。NCL共同积累自体荧光色素，类脂脂褐素，导致神经退行性变和失明。
8、粘多糖酶（MPS）
MPS分为七个亚型，是由糖胺聚糖（GAG）降解所必需的溶酶体酶缺乏引起的。GAG的储存会影响骨骼，骨骼组织，软骨和结缔组织，以及周围和中枢神经系统。
9、粘脂酶（MLs）
这些病理学具有MPS和鞘脂的临床和生化特征，其特征在于糖蛋白和糖脂的积累。ML型I（或唾液酸中毒）是由唾液酸酶[EC 3.2.1.18，由NEU1（6p21.33）编码]缺乏引起的。II型和III型ML是由N-乙酰氨基葡萄糖氨基磷酸转移酶[EC 2.7.8.17，由GNPTAB（12q23.2）编码]缺乏引起的，该酶负责使新合成的糖蛋白中的甘露糖残基磷酸化。ML型IV是由MCOLN1基因突变（基因座19p13.2-13.3）引起的，该基因编码参与Ca 2+信号传导的溶酶体膜阳离子通道。
结语：尽管在了解溶酶体区室和由溶酶体蛋白突变或乏引起的不同疾病方面取得了进展，但我们仍无法完全解释个体的病理。由于溶酶体功能与自噬和吞噬作用紧密相关，因此还需要更好地了解LSD细胞中这些途径的异常。此外，由酸性水解酶或特定转运蛋白的缺乏引起的不适当储存仅仅是疾病病理学的一个方面，只有当我们考虑所有（改变的）细胞功能受到影响时，才能充分理解LSD的确切分子机制。
溶酶体区室的微小变化不仅可以解释人类常见疾病中的某些变化，而且与生理过程有关，例如衰老，免疫功能以及细胞死亡和增殖的调节。在可用的和未来的治疗方法方面，我们将需要意识到，许多干预措施可能仅部分有效，并且在靶向溶酶体疾病时，可能必须确定组合疗法和合适的治疗窗口以规避任何不良副作用。
