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有效、安全、便捷，三位一体！
免疫治疗是当今抗肿瘤治疗领域的重大突破，多项研究也先后证实了其临床治疗价值，并在食管癌、胃癌、结直肠癌等多种消化肿瘤的治疗中得到了广泛应用。恩沃利单抗是全球首款可皮下注射的PD-L1抑制剂，在既往研究中取得了优异的抗肿瘤疗效和安全性，为我国微卫星高度不稳定（MSI-H）/错配修复缺陷（dMMR）晚期实体瘤患者带来了新的治疗选择。
2022中国临床肿瘤学会（CSCO）年会于11月5日-12日以线上、线下相结合的方式召开。此次大会有国内学者以口头发言的形式汇报了一项由解放军总医院第五医学中心徐建明教授带来的，囊括了KN035-CN-001、KN035-JP-001以及KN035-US-001三项研究的汇总分析[1]，该分析评估了恩沃利单抗对晚期实体肿瘤患者的疗效。对此，小编进行了相关梳理，以飨读者。
图1 2022 CSCO 摘要号12915
ORR达50%！RCC患者或可成为下一个获益群体？
目前，免疫治疗已逐渐成为重要的新型抗肿瘤治疗手段，同时相关研究显示，MSI-H/dMMR可以有效预测晚期实体瘤患者能否从免疫检查点抑制剂（ICI）治疗中受益[2]。且该研究就18种癌症发布了MSI-H发生情况，其中14种癌症患者癌细胞存在MSI-H，而子宫内膜癌发生率最高为30%[2]。
如今，以ICI为代表的免疫治疗已逐渐成为一种“广谱”的抗肿瘤治疗手段，在多种肿瘤患者人群中得到了广泛应用，这也使得“异病同治”的理念从理想照进现实。此次CSCO年会上报道了一项囊括KN035-CN-001、KN035-JP-001以及KN035-US-001三项研究的汇总分析[1]，该分析共纳入了350例患者，覆盖了肾细胞癌（RCC）、胃癌、食管癌等36种不同的瘤种。
不仅如此，该分析结果显示，纳入研究的患者中，92.6%的患者为Ⅳ期肿瘤患者，47.7%的患者入组前至少接受过3线以上系统治疗（图2）[3]。在270例疗效可评估的患者中，客观缓解率（ORR）达到了12.2%（33/270，95%CI 8.6%-16.7%），与以往PD-1/PD-L1抑制剂Ⅰ期临床研究数据相当。此外，恩沃利单抗带来的抗肿瘤治疗获益亦比较持久，患者中位缓解持续时间（DoR）达到了11.3（95%CI 5.7-无法评估）个月，中位总生存期（OS）为13.8（95%CI 11.6-15.9）个月。
图2 患者基线特征[3]
值得一提的是，在36种不同肿瘤的患者中，RCC患者ORR高达50%（5/10），在5名出现缓解的RCC患者中，有3名DoR达到了6个月以上，另有一位患者DoR更是达到了11个月，仍在接受治疗。患者中位无进展生存期（PFS）为11.1（95%CI 5.6-14.1）个月，中位OS尚未达到。
2021年11月，恩沃利单抗获得国家药品监督管理局（NMPA）批准用于不可切除或转移性MSI-H或dMMR成人晚期实体瘤患者的治疗，并获得了《CSCO胃癌诊疗指南2022版》《CSCO结直肠癌诊疗指南2022版》《CSCO子宫内膜癌诊疗指南2022版》《CSCO宫颈癌诊疗指南2022版》以及《CSCO免疫检查点抑制剂临床应用指南2022版》等5部CSCO指南的推荐。从此次公布的数据来看，RCC患者未来有潜力成为又一个可从恩沃利单抗治疗中获益的患者群体。
恩沃利单抗对各年龄阶段患者均有很好的安全性
随着免疫治疗药物在临床上的广泛应用，在为患者提供优异抗肿瘤治疗疗效的同时，也会出现一些免疫相关不良反应（irAE）。尽管临床中大多数irAE属于轻度且有自限性，但仍有一些严重irAE不可预测，导致影响免疫治疗疗效，甚至可导致治疗中止或患者死亡[4]。因此，除药物临床疗效外，药物的安全性亦会备受肿瘤临床工作者与患者关注。
根据此次公布的汇总分析数据显示，接受恩沃利单抗治疗的患者，其irAE的发生率为25.4%，主要以1、2级irAE为主，3级以上irAE的发生率仅为7.4%，且主要为内分泌与皮肤相关毒性不良反应（图3）[3]。根据患者年龄，以50岁、65岁为临界值对患者进行分层分析后发现，不同年龄阶段患者irAE发生率相近[3]，这也与此次CSCO年会上公布的KN035-CN-006研究最新亚组数据相关结果一致[5]。
图3 患者irAE相关数据[3]
值得关注的是，研究数据显示，直至患者接受恩沃利单抗10mg/kg 每周一次（QW）皮下给药，仍未观察到剂量限制性毒性（DLT）。此外，由于恩沃利单抗可通过皮下注射的方式进行给药，在临床应用过程中可避免患者出现输注不良反应，且注射不良反应亦相对轻微，这均很好地证明了恩沃利单抗具有良好的安全性。
未来恩沃利单抗有望进一步延长给药间隔？
恩沃利单抗通过巧妙的药物设计，分子量仅为常规抗体的一半左右，可以快速、均匀的扩散至全身，并具有良好的组织穿透能力，在肿瘤组织中可以均匀渗透。皮下注射的给药方式也使其具有独特的便捷性优势，不仅可以满足无法静脉输液患者的治疗需求，还有助于提高患者治疗体验以及生活质量。
此次汇报的汇总分析中，关于恩沃利单抗药物代谢动力学（PK）模拟数据显示，300 mg Q3W与400 mg Q4W的给药方案，可使患者药物稳态谷浓度保持在5 μg/ml以上。此前，KN035-US-001研究[6]显示，以300 mg Q4W给药方案为患者进行治疗，首次给药后，平均最大血清浓度（Cmax）为14 μg/ml，中位达峰时间（Tmax）为71.9 h，首次给药的平均半衰期（T1/2）约为14天，经5周期治疗后，药物稳态T1/2约为23天。KN035-JP-001研究[7]显示，在300 mg Q4W给药方案下，Tmax为166 h，平均Cmax为14 μg/ml，首次给药的中位T1/2约为14天，经5周期治疗后，药物稳态T1/2约为18天。这些均从侧面提示了300 mg Q3W与400 mg Q4W给药方案在临床实践中的可行性。
2022年8月，恩沃利单抗“300 mg Q2W”的用法用量方案，获NMPA批准。这一新增的剂量用法方案，与此前推荐的“150 mg QW”方案相比，有着相似的PK、安全性和有效性特征。目前，对于恩沃利单抗400 mg Q4W的固定剂量给药方案相关临床研究正在进行当中，未来恩沃利单抗有望进一步延长给药间隔，使众多肿瘤患者享受到“一个月打一次针”的便捷治疗方案。这不仅可帮助临床医生根据患者实际情况进行给药，让治疗方案更加灵活，还可直接减少患者就医频率，并提升其用药依从性。
参考文献
[1] Jianming Xu, Kyriakos P. Papadopoulos, Toshio Shimizu, et al. Efficacy of Envafolimab, a Novel Subcutaneous Anti-PD-L1 Inhibitor, in patients with advanced solid tumors: Pooled results from three Phase 1 studies. 2022 CSCO.
[2] Ronald J Hause, Colin C Pritchard, Jay Shendure,et al. Classification and characterization of microsatellite instability across18 cancer types[J]. Nat Med, 2016, 22: 1342-1350.
[3] Chuanhua Zhao, Kyriakos P. Papadopoulos, Toshio Shimizu, et al. Efficacy of Envafolimab, a Novel Subcutaneous Anti-PD-L1 Inhibitor, in patients with advanced solid tumors: Pooled results from three Phase 1 studies[EB/OL]. https://class.medlive.cn/csco/2022?id=0, 2022-11-06/2022.11.15.
[4] 白日兰,崔久嵬.免疫检查点抑制剂治疗相关不良反应——新探索、新挑战[J].中国肿瘤生物治疗杂志,2021,28(05):419-430.
[5] 沈琳, 李健, 邓艳红, 等. 恩沃利单抗治疗MSI-H/dMMR 晚期实体瘤关键性II期研究数据更新与亚组分析. 2022 CSCO.
[6] Papadopoulos KP, Harb W, Peer CJ, et al. First-in-Human Phase I Study of Envafolimab, a Novel Subcutaneous Single-Domain Anti-PD-L1 Antibody, in Patients with Advanced Solid Tumors[J]. Oncologist. 2021, 26(9):e1514-e1525.
[7] Shimizu T, Nakajima TE, Yamamoto N, et al. Phase I study of envafolimab (KN035), a novel subcutaneous single-domain anti-PD-L1 monoclonal antibody, in Japanese patients with advanced solid tumors[J]. Invest New Drugs. 2022, 40(5):1021-1031.
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