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RA治疗领域再添有力新武器，选择性JAK抑制剂解锁RA缓解新思路。
类风湿关节炎（RA）是一种慢性、高致残性自身免疫病，据初步估计，我国现有RA患者约500万人[1]。RA以关节肿痛为最常见临床表现，病情多反复且逐渐加重，最终导致关节结构破坏，造成残疾[1]。RA不仅造成患者身体机能、生活质量和社会参与度下降，也给患者家庭和社会带来巨大的经济负担[2]。
目前RA尚无治愈方法，探索合理的治疗策略和高效的治疗手段，提高RA临床缓解率，改善患者预后，历来备受风湿免疫学界关注。今天，哈尔滨医科大学附属第一医院风湿免疫科主任张志毅教授带我们一起深入探析RA的治疗现状与困境、以及靶向治疗如何助力RA临床缓解率的提高。
RA临床缓解率不容乐观，
靶向治疗或为突破口
近年来，随着RA领域早期识别、疾病评估、治疗策略的进步，以及新药的应用，极大地改善了RA患者的预后，临床缓解已经成为可以实现的目标[3]。目前早期治疗和达标治疗是RA最重要的治疗策略，临床缓解则是RA治疗的首要目标，对长病程患者可选择低疾病活动度为替代治疗目标[4]。
然而，目前部分RA患者仍无法实现临床缓解，甚至没有达到低疾病活动度[3]。在亚太地区，RA缓解率低，且各国之间缓解率有所差异[5]。我国RA达标治疗也远远不足，临床缓解率并不理想[6]。CREDIT登记研究数据显示，我国RA患者单用传统合成改善病情抗风湿药物（csDMARDs）治疗3个月，55%的患者病情改善不足；单用csDMARDs治疗6个月，多达60%的患者未达治疗目标[6]。寻找高效、安全的治疗方案，提高RA临床缓解率迫在眉睫。
可喜的是，随着靶向治疗的飞速进展，越来越多的RA患者病情得到控制，甚至完全缓解，预后已有明显改善。一项亚太地区的多中心、真实世界研究表明，生物制剂DMARDs（bDMARDs）、靶向合成DMARDs（tsDMARDs）的使用与较高的RA临床缓解率相关[5]。我国2022版RA诊疗规范指出，csDMARD治疗3个月疾病活动度改善＜50%或6个月未达标，且合并预后不良因素者，应及早联用bDMARD或tsDMARD治疗[4]。2019年EULAR指南也建议，初始csDMARDs治疗未达标、且合并预后不良因素者，应联用bDMARDs/ tsDMARDs治疗[7]。因此，靶向治疗或能成为提高RA临床缓解率的重要突破口。
选择性JAK抑制剂闪耀登场，
解锁RA缓解新思路
回顾RA靶向治疗发展史，从bDMARDs到tsDMARDs，RA的靶向治疗手段不断丰富，推动了RA治疗目标的升级。JAK抑制剂属于tsDMARDs，与bDMARDs抑制单个炎性因子不同，JAK抑制剂可同时抑制依赖JAK通路的多种炎性因子[4]，为RA患者提供了新的治疗选择。
JAK家族有JAK1、JAK2、JAK3、TYK2共4种亚型[8-10]。既往的JAK抑制剂多为非选择性抑制剂，已被证明可有效控制RA病情，但也存在安全性方面的风险，例如由于过度抑制JAK2导致贫血[11]。选择性JAK抑制剂在原则上可以保持疗效和提高安全性，选择性阻断一个JAK亚型可以抑制特定的生物学功能，同时允许其他依赖于JAK的细胞因子正常发出信号[11]。因此，选择性JAK抑制剂的研发成为目前的一个重要趋势。
乌帕替尼缓释片是针对JAK1定制开发的新型药物，对JAK1具有高亲和力和选择性，不仅可以通过阻断IL-6、IFN-α、IFN-β、IFN-γ等炎症关键信号通路，从而控制炎症[8-11]，还可以避免由于抑制其他JAK亚型而带来的不良反应，为RA治疗带来了新希望。
选择性JAK抑制剂登陆中国，
RA治疗再添利器
2022年3月25日，国家药品监督管理局（NMPA）批准乌帕替尼缓释片用于治疗对一种或多种TNF抑制剂应答不佳或不耐受的中度至重度活动性RA成人患者。这标志着乌帕替尼缓释片成为我国首个且目前唯一获批用于治疗RA的选择性JAK抑制剂，为国内患者带来了创新的治疗选择，有望帮助更多RA患者实现治疗达标，提高生活质量。
纵观既往研究可以发现，乌帕替尼缓释片在RA治疗领域具有出色的表现，可以兼顾疗效和安全性。
■全面、持久提高缓解率：
SELECT-COMPARE研究的持续长期延长（LTE）研究评估了乌帕替尼缓释片与阿达木单抗治疗RA患者3年的长期疗效，结果显示，乌帕替尼缓释片联合甲氨蝶呤组在第26周、第48周、第72周、第120第、第156周达到CDAI≤10、CDAI≤2.8、DAS28-CRP<3.2、DAS28-CRP<2.6的患者比例均高于阿达木单抗联合甲氨蝶呤组（图1）[12]。这意味着，与阿达木单抗相比，乌帕替尼缓释片可以实现更好的临床缓解和低疾病活动度，且疗效可持续3年。
图1：治疗3年期间，达到CDAI≤10、CDAI≤2.8、DAS28-CRP<3.2、DAS28-CRP<2.6的患者比例
#P<0.05，##p<0.01，###p<0.001
■中国人群中同样出色：
一项研究评价了乌帕替尼缓释片联合csDMARDs治疗中国、韩国、巴西的对csDMARDs应答欠佳的RA患者的疗效，最终乌帕替尼缓释片联合csDMARDs与安慰剂联合csDMARDs组各纳入中国患者114例、韩国患者29例，巴西患者26例[13]。结果发现，治疗12周后，乌帕替尼缓释片联合csDMARDs组达到DAS28-CRP<2.6、CDAI≤2.8的患者比例高于安慰剂联合csDMARDs组（图2）[13]。这表明，乌帕替尼缓释片治疗中国、韩国、巴西的RA患者，同样可以实现高缓解率。
图2：治疗12周，达到DAS28-CRP<2.6、CDAI≤2.8的患者比例
*p≤0.05，***p≤0.001 vs 安慰剂；[*]p≤0.05， [**]p≤0.01，[***]p≤0.001，带的p值为名义值（未校正多重性）
■长期安全耐受：
SELECT-COMPARE研究表明，乌帕替尼缓释片治疗RA患者的总体安全性与阿达木单抗基本相似[14]，而后续LTE研究发现，乌帕替尼缓释片治疗RA患者3年，未出现新的安全性风险[12]。长达4.5年的安全性数据亦证实，乌帕替尼缓释片长达4.5年的安全性与阿达木单抗、甲氨蝶呤均相似，未显著增加额外的不良事件风险[15]。
如今，我国RA达标治疗远远不够，临床缓解率仍不容乐观，靶向治疗的应用有望提高RA临床缓解率。乌帕替尼缓释片作为目前首个且唯一获批RA适应症的选择性JAK抑制剂，可全面、持久地提高RA临床缓解率，在中国人群中也表现出高缓解率，长期安全性和耐受性良好，为中国RA治疗提供了有力新武器。
专家简介
张志毅教授 博士生导师
哈尔滨医科大学附属第一医院风湿免疫科主任
黑龙江省医学科学院中俄医学研究中心感染与免疫研究所副所长
中华医学会内科学分会常委
中华医学会风湿病学分会第九届、第十届副主任委员
中华医学会内科学分会免疫净化及细胞治疗学组名誉组长
中国医师协会风湿免疫科医师分会副会长
中国医师协会风湿免疫科分会骨关节炎学组组长
中国风湿免疫病医联体联盟副理事长
中国医药教育协会骨质疏松专业委员会副主任委员
中国康复医学会风湿病专业委员会副主任委员
中国中药协会风湿免疫病药物研究专业委员会副主任委员
东北三省风湿免疫病专科联盟主席
黑龙江省医学会风湿病学会主任委员
黑龙江省医师协会风湿免疫科分会主任委员
黑龙江省风湿免疫病专科医联体联盟主席
卫生部五年制规划教材《内科学》第7版、第8版、第9版编委
卫生部八年制规划教材《内科学》第3版编委
《中华风湿病杂志》编委
《中华内科杂志》编委
《中华临床免疫与风湿病》常务编委
《风湿病新视点》（中文版）副主编
《医学参考报·风湿免疫频道》副主编
《ARD杂志中文版》副主编
《中国狼疮杂志》副主编
曾获黑龙江省优秀青年岗位能手
曾获黑龙江省十大杰出青年
曾获首届“国之名医，优秀风范”奖
参考文献：
[1]田新平, 等. 中华内科杂志. 2021; 60(07): 593-598.
[2]中华医学会风湿病学分会. 中华内科杂志. 2018; 57(4): 242-251.
[3]Smolen JS, et al. Nat Rev Dis Primers. 2018; 4: 18001.
[4]耿研, 等. 中华内科杂志. 2022; 61(01): 51-59.
[5]Sun X, et al. Lancet Reg Health West Pac. 2021; 15: 100240.
[6]Jin S, et al. Ann Rheum Dis. 2022: annrheumdis-2021-221841.
[7]Smolen JS, et al. Ann Rheum Dis. 2020; 79(6): 685-699.
[8]O'Shea JJ, et al. Ann Rheum Dis. 2013; 72 Suppl 2(0 2):ii111-5.
[9]Kiu H, et al. Growth Factors. 2012; 30(2): 88-106.
[10]Clark JD, er al. J Med Chem. 2014; 57(12): 5023-38.
[11]Schwartz DM, et al. Nat Rev Drug Discov. 2017; 17(1): 78.
[12]Fleischmann R, et al. RMD Open. 2022; 8(1): e002012.
[13]Zeng X, et al. Int J Rheum Dis. 2021; 24(12): 1530-1539.
[14]Fleischmann R, et al. Arthritis Rheumatol. 2019; 71(11): 1788-1800.
[15]Cohen SB, et al. presented at EULAR 2021. POS0220.
此文仅用于向医疗卫生专业人士提供科学信息，不代表平台立场。
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