多发性硬化（MS）是一种慢性自身免疫性疾病，以炎症和神经退行性变为主要特征
1
。脑萎缩，即脑容量的逐渐减少，反映了导致持续临床功能障碍的不可逆组织损伤，在MS中相当广泛，每年接近 0.5%一1.35%，远远超出正常衰老的极限
2,3。
在MS的早期阶段甚至临床症状出现之前，脑萎缩就已存在，尤其需要注意的是，疾病早期的脑萎缩速率更快
4-6。
神经退行性机制会造成永久性损伤，脑萎缩是神经退行性变肉眼可见的关联，与认知损害、残疾进展和疲劳直接相关，是衡量MS患者疾病负担和进展的有效且敏感的指标，可有效用于常规临床实践和治疗试验
1,2,4,7
。因此，在MS早期阶段选择适合的药物治疗MS以减少脑容量损失至关重要。
脑萎缩在MS早期即可出现 ，
疾病早期脑萎缩速率更快
脑萎缩发生在MS的所有阶段，研究显示，在放射学孤立综合征（RIS）和临床孤立综合征（CIS）患者中就已出现脑萎缩（图1）1,4,8。从早期阶段开始，脑萎缩在整个疾病过程中一直以快于与健康个体正常衰老过程相关的萎缩速度进展1。
图1. 脑萎缩发生在MS的所有阶段
脑萎缩速率在MS的不同阶段存在差异，在疾病早期进展更快：2018年一项来自西班牙纳入140例MS患者和54例健康对照的前瞻性队列研究显示，与患病≥5年的患者相比，患病＜5年的患者年化全脑容量和灰质容量丢失率更高（图2）5；2019年一项来自美国纳入650例受试者（其中520例复发型MS患者，130例健康对照）为期5年的前瞻性队列研究显示，与老年患者相比，年轻的成年患者中MS特异性全脑容量和丘脑容量丢失率更高，其中MS特异性全脑容量丢失率从30岁的每年0.38% 下降到60岁的每年0.12%，每十年变化0.09%±0.035%（p=0.01），在MS特异性丘脑萎缩中观察到类似的模式，从 30岁的每年0.59%下降到60岁的每年0.05%，每10年变化0.18%±0.08%（p＜0.05）6。
图2. MS疾病进展期间年化全脑容量和灰质容量丢失率的动态变化
脑萎缩可预测
未来身体残疾和认知功能障碍
脑萎缩是各种破坏性病理过程的结果，包括不可逆脱髓鞘、轴突和/或神经元损失以及星形胶质细胞瘢痕形成，与残疾进展和认知功能障碍相关7。
残疾进展是MS的关键特点之一，随着残疾程度的增加，MS患者的整体健康状况持续恶化，就业比例明显下降，疾病产生的经济成本急剧增加9。脑萎缩与残疾进展的关系已通过多项研究得到验证：2013年的一项为期5年的纵向研究显示，与无持续残疾进展的患者相比，存在持续残疾进展患者的全脑容量（p＜0.0001）、皮层容量（p=0.001）、灰质容量（p=0.003）和丘脑容量（p=0.01）相较于基线的下降百分比均显著升高10；2017年的一项研究将MS患者根据脑容量分为高、中、低三组，结果显示，脑萎缩严重的患者更容易发生残疾进展11；2018年的一项大型、多中心、纵向研究显示，在所有基线区域脑容量中，只有深层灰质容量可以预测到扩展残疾状态量表（EDSS）进展的时间（HR=0.73，95%CI 0.65-0.82，p＜0.001），即基线深层灰质容量每降低一个标准差，随访期间EDSS恶化时间缩短的风险增加27%12。
认知功能障碍是MS的核心症状之一，可出现在多达70%的MS患者中13，广泛影响患者的生活，导致生活质量下降、社会功能障碍以及就业问题14。脑萎缩与认知功能障碍显著相关，功能性磁共振成像结果显示，与认知功能障碍最密切相关的是区域灰质萎缩、神经网络中断和较差的储备代偿机制，其中灰质萎缩是认知功能障碍的关键决定因素15。2018年一项来自荷兰纳入328例MS患者的研究结果显示，存在灰质萎缩的MS患者（75%）中认知功能受损的发生率高于无灰质萎缩的MS患者（32%）16；2007年一项来自美国纳入79例MS患者和16例正常受试者的研究结果显示，MS中所有领域的认知表现均与丘脑容量有中度至强的相关性（r=0.506-0.724，p<0.005），丘脑萎缩越严重，认知功能评分越低17。
脑萎缩已成为评价DMT治疗效果的
重要指标
既往常用的疗效评价指标——复发和新的局灶性MRI病灶提供了关于MS炎症活动的有用信息，但不能充分解释神经退行性疾病的进展，通过EDSS进行的残疾评估只能部分地反映神经退行性损害，脑萎缩是MS中神经退行性变的有效、敏感和可重复的测量指标2,7。
2020年发布的《MAGNIMS共识建议：脑和脊髓萎缩测量在MS临床实践中的应用》指出，建议使用全脑萎缩（至少12个月为一周期）作为MS临床试验的次要终点甚至主要终点，以评估药物对疾病相关的神经退行性改变的作用，正在进行的和将要开展的临床试验应当将灰质容量丢失作为预后评估指标18；2021年发布的《MS中的深层灰质损伤：NAIMS 共识声明》 指出，脑萎缩代表了不可逆的组织损失，而这正是疾病修正治疗（DMT）所要预防的，未来的研究可能将萎缩作为结局而不是预测因素，以研究容量损失的生物机制，DMT对MS患者全脑容量的影响已被广泛描述，但DMT对深层灰质结构影响的研究才刚刚开始，深层灰质萎缩的MRI终点很可能会被纳入未来的临床试验19。
如何延缓MS患者的脑萎缩
在MS的治疗过程中，不仅需要能控制炎症过程的药物，也需要能阻止脑萎缩进展和神经变性的药物，目前批准的DMT药物对脑萎缩的影响各不相同2。对复发型MS患者来说，在疾病的早期阶段启用DMT治疗比延迟治疗能更好地改善长期预后20，为了最大限度地延缓脑萎缩，尽早为患者选择适合的DMT药物至关重要。
定期监测是MS管理的核心, 通过监测MS疾病活动来提高治疗的疗效是最大限度延长脑健康的关键，即使没有临床复发或残疾进展的表现，所有的疾病活动都会损伤中枢神经系统的组织。通过MRI定期检查，可以监测疾病活动，早期预警治疗反应不佳的MS，发现提示残疾进展和认知功能障碍的脑萎缩20。
MS患者需要综合性的治疗和管理，无论是何种类型的MS患者，戒烟、参与心血管体能训练、保持健康体重、坚持进行益智活动、避免过量饮酒、最大限度地控制并发症等生活方式均有助于最大限度地延长MS患者的脑健康20。
尽管由于一些技术问题，限制了脑容量测量在临床实践中的常规使用21，但多项大型临床研究已经证实了脑萎缩与残疾进展和认知功能障碍的相关性，并且大样本量III期研究已证实部分DMT药物能显著延缓脑萎缩，改善认知功能，因此，在临床实践中应关注脑萎缩这一疗效评价指标并尽早为患者选用能有效延缓脑萎缩的DMT药物。随着新的区域脑容量测量技术和先进的神经影像技术的出现，相信脑容量变化的测量将逐渐纳入临床实践，以协助治疗决策的制定和个体患者的管理，从而有助于个性化患者护理22。
专家简介
杨欢教授
中南大学湘雅医院神经内科主任医师，神经免疫与神经肌病亚专科主任，博士生导师
中华医学会神经病学分会神经免疫学组委员
周围神经病协作组成员
湖南省医学会神经病学专业委员会委员、神经免疫学组组长
湖南省免疫学会常务理事、神经免疫分会理事长
湖南省康复医学会常务理事、肌病和周围神经病专业委员会主任委员
湖南省罕见病学会常委
湖南省医学教育科技学会新技术专业委员会常委
《中华神经科杂志》《中华全科医生杂志》等杂志编委
SCI期刊《Journal of Neuroimmunology》副主编
获得包括6项国家自然科学基金，1项“教育部新世纪优秀人才基金”等课题
2021年获得第二届湖南省十大医学临床创新技术奖
专家点评
MS是一种不断进展的疾病，炎症和神经退行性变是MS的重要特征。
脑萎缩代表了不可逆的组织损失，相较临床复发、疾病活动的MRI证据和残疾恶化与神经退行性变的关联更加密切。
脑萎缩在MS早期就已出现，速度明显快于健康人，并且年轻患者的脑容量丢失率更高
。
脑萎缩与长期残疾进展和认知功能下降相关并可预测其发展，已成为评价DMT治疗效果的重要指标。
鉴于脑萎缩在MS中的重要地位，在临床实践中应提高对脑萎缩的重视，关注DMT药物延缓脑萎缩的疗效证据，在疾病早期为患者选择适当的DMT药物，以最大限度地延长MS患者的脑健康，改善认知功能。
我国现有部分DMT药物的关键Ⅲ期研究在延缓脑萎缩方面未取得一致的结果，仍需要新的药物，以进一步满足患者需求。
两项发表于Lancet Neurology、最大规模阳性对照三期临床研究显示，与干扰素β-1a相比，奥扎莫德显著延缓全脑萎缩、皮层灰质萎缩和丘脑萎缩，其中皮层灰质萎缩风险降低高达84%，并首次在MS三期研究的主要分析中报告了对丘脑萎缩的影响 ；奥扎莫德显著改善认知功能，持续接受治疗3年，77%的患者认知功能得到保护或改善。期待奥扎莫德尽早获批上市，为中国MS患者带来新的护脑选择。
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