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2025年5月13日，美国爱荷华大学的研究团队在国际权威期刊《cell metabolism》上发表了一项重要研究成果，揭示了fgf21蛋白通过中枢神经系统与肝脏的协同作用，有效逆转代谢相关脂肪性肝炎（mash） 的机制。这项研究为开发针对mash的新疗法提供了理论依据。
随着肥胖和糖尿病发病率的上升，代谢相关脂肪性肝病（mafld）及其更严重形式——代谢相关脂肪性肝炎（mash） 已成为全球范围内重要的慢性肝病类型。mash可导致肝纤维化、肝硬化甚至肝癌，但目前尚无获批的特效药物。
因此，寻找能够逆转mash进展的有效靶点，成为科研界关注的重点。
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为了深入研究fgf21对mash的作用机制，研究人员建立了两种饮食诱导的小鼠模型，分别模拟轻度和重度mash病变。他们结合使用基因敲除技术、rna测序、组织学分析等多种手段，系统评估fgf21对肝脏脂质代谢及炎症反应的影响。
实验结果显示：fgf21治疗显著降低了肝脏中甘油三酯和胆固醇水平；明显减轻了肝细胞脂肪变性、炎症损伤和纤维化程度；有效改善整体肝脏功能。
更重要的是，研究人员进一步揭示了fgf21发挥这些作用的双路径机制：
作用于中枢神经系统：fgf21激活大脑中的谷氨酸能神经元，增强交感神经输出，从而抑制肝脏脂肪从头合成，降低甘油三酯水平；
直接作用于肝细胞：fgf21通过klb受体复合物促进胆固醇向胆汁排泄，从而降低肝脏胆固醇沉积。
研究指出，fgf21对肝脏甘油三酯和胆固醇的调节分别依赖于不同的生物学路径，但最终都汇聚于同一个目标——改善肝脏代谢状态并逆转mash进程。
这一发现首次明确了fgf21通过脑-肝轴调控肝脏代谢的新机制，为理解代谢性疾病的整体调控网络提供了新的视角。
该研究不仅阐明了fgf21在mash治疗中的多重作用机制，也为未来开发靶向fgf21通路的药物奠定了基础。特别是其对中枢神经系统的调节作用，提示我们可以通过调控自主神经系统来干预肝脏疾病的发展。
此外，研究人员强调，在缺乏klb受体的情况下，fgf21对胆固醇的调节作用消失，这表明klb是fgf21作用的关键共受体，可能成为未来药物开发的重要靶标之一。
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这项研究为mash的治疗策略带来了新的希望。未来，科学家或将基于fgf21信号通路设计更具针对性的药物，实现通过调控脑-肝相互作用来治疗代谢性肝病的目标。
同时，研究也提醒我们，面对复杂的代谢性疾病，应从系统角度出发，探索多器官联动的治疗模式，以期实现更安全、有效的干预效果。
参考
rose, jesse p., et al. "fgf21 reverses mash through coordinated actions on the cns and liver." cell metabolism(2025).
