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放化疗后给予免疫巩固治疗为Ⅲ期肺癌患者带来生存获益。
非小细胞肺癌（NSCLC）占肺癌患者总数的80%以上，局部晚期NSCLC占NSCLC患者总数的30%左右[1]。随着免疫学的飞跃发展，免疫治疗为局部晚期NSCLC患者带来了新的治疗选择。免疫检查点抑制剂的出现，成为Ⅲ期不可切除NSCLC治疗的一大里程碑。GEMSTONE-301研究[2]为Ⅲ期不可切除NSCLC患者的免疫巩固治疗提供新证据，基于此，舒格利单抗已在国内获批用于接受铂类药物为基础的同步或序贯放化疗后未出现疾病进展的、Ⅲ期不可切除NSCLC患者的治疗。
2022年7月19日，在由辉瑞公司主办的“免疫云学院——2022肺癌免疫治疗MDT病例研讨会”上，哈尔滨医科大学附属肿瘤医院杨芳教授分享了两例Ⅲ期NSCLC病例免疫治疗经过。“医学界”特邀杨芳教授详解其临床诊疗策略，哈尔滨医科大学附属肿瘤医院刘宝刚教授进行精彩点评。
01 局晚期肺鳞癌免疫巩固治疗病例分享
一般信息：
患者女，60岁，2018年6月25日入院就诊。主诉：咳嗽1月余。现病史：
2018年5月无明显诱因出现咳嗽，呈间断性刺激性干咳，偶有咳痰，为白色泡沫样痰。
肺CT检查示右肺中叶占位。既往史：健康，无药物过敏、无手术外伤史。个人史：有吸烟史20年、20支/日，无饮酒史。家族史：母亲罹患肺癌、乳腺癌。美国东部肿瘤协作组（ECOG）体力状况评分：0分。体格检查：双肺呼吸音清。
辅助检查：
2018年6月26日，超声检查示：右锁上淋巴结肿大，10*9mm，皮髓质分界不清，可见血流信号，脂肪肝。肝胆胰脾、腹主动脉旁未见异常。2018年6月27日，胸部及头部CT检查示：右肺中叶见不规则形结节灶，大小约14*13mm，呈分叶状，纵隔见肿大淋巴结，头部CT扫描未见异常。
图1. 2018年6月27日CT
2018年6月28日，骨ECT检查示：左肩、腰3-5椎体、左髂骨、左膝放射性轻度聚集，双侧肋骨放射性分布不均。2018年6月29日，病理检查：右锁上低分化鳞状细胞癌。
临床诊断：
右肺鳞癌（T1bN3M0 ⅢB期）。
肺癌化疗：
2018年7月16日、2018年8月7日，进行第一周期和第二周期的多西他赛+卡铂化疗。2018年8月27日，CT复查显示右肺上叶病灶缩小，右锁上淋巴结消失，疗效评估为部分缓解（PR）。
图2. 2018年6月27日、8月27日CT
2018年8月29日、2018年9月25日，进行第三周期和第四周期的多西他赛+卡铂化疗。2018年10月11日，CT复查显示右肺上叶病灶缩小，疗效评估为PR。
图3. 2018年8月27日、10月11日CT
肺癌胸部放疗：
2018年10月16日至2018年11月27日，行胸部放疗，总剂量60GY，200cGY/F，共30次。
肺癌免疫治疗：
2018年11月，患者筛选GEMSTONE-301临床研究，基因检测结果显示表皮生长因子受体（EGFR）基因、间变性淋巴瘤激酶（ALK）阴性。2018年12月26日起，患者接受舒格利单抗维持治疗，每21天一次。每2个月复查一次，直至2019年6月28日，疗效评估为病情稳定（SD）。
图4. 2018年12月24日、2019年2月22日、2019年4月26日、2019年6月28日CT
2019年8月30日、2019年10月31日，疗效评估仍为SD。
图5. 2019年8月30日、2019年10月31日CT
2019年10月31日，CT复查显示出现肺炎。
图6. 2019年10月31日CT
2020年3月9日，CT复查显示肺炎表现减轻。2020年4月20日，CT复查显示肺炎基本消失。
图7. 2020年3月9日、2020年4月20日CT
2020年5月13日至2022年2月16日，疗效持续为SD。2018年12月26日至2022年1月25日，患者共接受51个周期的舒格利单抗治疗。
图8. 2020年5月13日至2022年2月16日CT
宫颈癌治疗：
因阴道不规则流血一月余，2022年1月6日，复查显示宫腔积液，宫颈实性肿块，血运丰富。2022年1月14日，病理检查：宫颈鳞状细胞癌。临床诊断为宫颈癌IB2期。
图9. 2022年1月6日复查结果
针对宫颈癌，患者进行体外放射治疗，盆腔DT：4500cGy，腔内后装治疗5次，DT：30Gy，同步增敏治疗3次（注射用奈达铂50mg）。
表1. 肿瘤标志物变化
不良反应：
表2. 2018年12月24日-2019年4月8日甲状腺功能改变
表3. 2019年4月28日-2019年10月13日甲状腺功能改变
表4. 2019年11月26日-2020年6月30日甲状腺功能改变
表5. 2020年7月19日-2021年1月4日甲状腺功能改变
表6. 2021年1月27日-2021年8月1日甲状腺功能改变
表7. 2021年8月24日-2022年2月14日甲状腺功能改变
02 专家点评
该例肺鳞癌患者在4次多西他赛+卡铂化疗、胸部放疗后，接受51个周期的舒格利单抗维持治疗，获得长期获益。刘宝刚教授针对该例患者的诊疗经过进行深入分析与探讨。
Ⅲ期不可切除 NSCLC 患者既往亟待解决的问题
在确诊为 NSCLC 时，有接近三分之一的患者是局部晚期NSCLC，该人群患者治疗选择非常有限。大多数患者确诊时已失去了最佳手术治疗机会，其规范的治疗措施是同步放化疗[3]。临床实践中通常选择体力状况评分好、肺功能良好和无明显体质量下降的NSCLC患者接受同步放化疗，但是由于同步放化疗会增加患者放射性肺炎和3级或4级急性食管毒性等不良反应发生的概率，很多患者无法耐受同步放化疗[4]。在接受同步放化疗后，大多数患者仍会复发，5年生存率仅为15%~25%[3]。
近年来，人们一直致力于探索放化疗后巩固治疗的手段。PACIFIC研究[5]证明，免疫治疗作为巩固治疗可以使同步放化疗后未进展的患者获得生存获益，但是这一疗效是否同样适用于既往接受序贯放化疗的患者，有待临床试验的进一步验证。
舒格利单抗为同步或序贯放化疗后的Ⅲ期 NSCLC 提供新的巩固治疗选择
GEMSTONE-301研究[2]是一项舒格利单抗作为巩固治疗在同步或序贯放化疗后未发生疾病进展的、局部晚期/不可切除（Ⅲ期）的 NSCLC 患者中的随机双盲、安慰剂对照的Ⅲ期临床研究。2018年10月26日至2020年12月30日期间，381例患者（意向治疗人群）随机分配接受舒格利单抗（n= 255）或安慰剂（n= 126）治疗。在中期分析的数据截止日期（2021年3月8日）时，舒格利单抗和安慰剂治疗组患者的中位随访时间分别为14.3个月和13.7个月。
在中期分析截止时间时，舒格利单抗和安慰剂治疗组分别有123例（48%）和74例（59%）患者出现疾病进展或死亡。相比于对照组，盲态独立中心审查委员会（BICR）评估的舒格利单抗治疗组患者无进展生存期（PFS）显著延长（9.0个月 vs 5.8个月；HR=0.64；P=0.0026）。舒格利单抗组和安慰剂组的12个月PFS率为45.4% vs 25.6%。亚组分析结果显示，在多数亚组中，舒格利单抗相比于安慰剂均可以给患者带来显著PFS获益。
GEMSTONE-301研究破解了序贯放化疗患者的困局，研究结果为既往接受序贯放化疗的患者提供了免疫抑制剂作为巩固治疗的实践依据。2022年中国临床肿瘤学会（CSCO）肺癌诊疗指南将舒格利单抗列为Ⅲ级推荐，用于不可手术ⅢA、ⅢB、ⅢC期NSCLC同步或序贯放化疗后的巩固治疗[6]。
专家简介
刘宝刚 教授
哈尔滨医科大学附属肿瘤医院
呼吸内一科 主任医师 教授
医学博士，博士后 博士生导师
专家简介
杨芳 教授
哈尔滨医科大学附属肿瘤医院
呼吸内一科 副主任医师 医学博士
中国抗癌协会肿瘤临床化疗专业委员
中国抗癌协会肿瘤呼吸病学分会委员
中国抗癌协会支持治疗专业委员会委员
中国医药教育协会肺部肿瘤专委会委员
黑龙江省慢病肺癌专业委员会委员
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声明：文章中涉及的病例分享和讨论仅为教育和交流用途，不涉及会诊和干预诊疗。相关诊疗决定由医生根据患者情况独立作出。
审批码：PP-CEJ-CHN-0536
有效期：2024-11-03
参考文献：
[1] 虞思来,倪建佼,朱正飞.免疫治疗时代不可手术局部晚期非小细胞肺癌的治疗:现状与展望[J].中国癌症杂志,2022,32(06):487-498.
[2] Qing Zhou, Ming Chen, Ou Jiang, et al. Sugemalimab versus placebo after concurrent or sequential chemoradiotherapy in patients with locally advanced, unresectable, stage III non-small-cell lung cancer in China (GEMSTONE-301): interim results of a randomised, double-blind, multicentre, phase 3 trial. Lancet Oncol. 2022 ;23(2):209-219.
[3] 闫兰芳,武云.局部晚期非小细胞肺癌治疗现状及展望[J].癌症进展,2021,19(19):1957-1960+1973.
[4] 李家康,许静妍,杨明意,周清.舒格利单抗为同步或序贯放化疗后不可切除的Ⅲ期非小细胞肺癌患者提供新的优效的巩固治疗选择[J].实用肿瘤杂志,2022,37(03):215-220.
[5] Antonia SJ, Villegas A, Daniel D, et al. Durvalumab after chemoradiotherapy in stage Ⅲ non-small-cell lung cancer[J]. N Engl J Med, 2017, 377(20): 1919-1929.
[6] 2022年中国临床肿瘤学会（CSCO）肺癌诊疗指南.
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