肿瘤的靶向治疗——从药物发现到临床应用的“旅程”

问：究竟什么是肿瘤的靶向治疗？

让我们回溯治疗肿瘤药物的发展历程来看一下。

现代医学和生理学认为，肿瘤从突发到后续衍变，主要是遗传和克隆化选择的结果，是多因素、多步骤、多基因共同参与下的病发过程。其三个显著的基本特征为不死性、迁移性和接触抑制丧失，其具体表现为：① 逃避免疫和生长抑制；② 忽略分化信号指令；③ 具备无限增殖的能力，逃避凋亡；④ 侵袭性和诱导血管生成能力。

通过一些手段来直接杀灭或者去除癌细胞是一种非常直接的治疗癌症的手段，比如传统的放化疗及手术治疗至今是治疗癌症的重要手段，但是这些手段很多时候具有治疗不彻底和对人体伤害过大的缺点。最近20年抗癌药物的研发发生了一系列令人瞩目的新进展，其基础就是人们对于基因和表观遗传学认知的不断加深。当我们发现基因和表观遗传的变异对于调节细胞的生物化学反应过程和信号通路的重要作用，才深层次地理解了肿瘤产生如上特征的内部原因，也使得我们能够针对参与这些生化反应和信号通路中的重要成员-内源性小分子、蛋白（酶和受体等）、核酸进行专一性的调节来开发药物，靶向治疗也就应运而生了。

20世纪50年代

第一代抗癌药物诞生

20世纪50年代见证了第一代抗癌药物诞生，此类药物多是从大量化合物中筛选出来的细胞毒性分子，通过破坏肿瘤细胞的DNA、抑制DNA合成或者干扰细胞分裂，进而抑制肿瘤的生长。例如天然产物微管抑制剂紫杉醇、经过结构修饰的环磷酰胺和异环磷酰胺等。

紫杉醇(图1)的发现带我们回到20世纪60年代，由Jonathan Hartwel博士领导的NCI试图从天然来源的，特别是植物样本中寻找新的抗癌先导物。大家可能会好奇为什么NCI会从自然界寻找新的线索。其实答案很简单，那里有庞大的动植物群和微生物群，为人类提供了天然产物的宝库。NCI的科学家们发现，从杉树树皮中提取的紫杉醇具有抗癌的活性，随后开始了对紫杉醇的结构鉴定和合成研究，并进一步探索其用于抗癌的可能性。90年代初，经过严格规范的1期、2期、3期临床实验后，紫杉醇终于修成正果，正式用于临床癌症治疗。时至今日，在临床上已经广泛用于乳腺癌、卵巢癌和部分头颈癌和肺癌的治疗。紫杉醇固然在治癌方面起着重要作用，但它和其它化疗药物一样，有个一个重大缺陷——副作用太大，对晚期病人来说，更是几乎可以说是杀敌八百自损一千，因而并不能算是完美的抗肿瘤药物。

图1 紫杉烷类抗癌药的结构式

21世纪

激酶抑制剂拉开了肿瘤靶向治疗的序幕

进入21世纪，第一个小分子BCR-ABL（一种激酶）抑制剂伊马替尼（商品名为格列卫）（图2）上市用于晚期费城染色体阳性的慢性粒细胞性白血病(CML)的治疗，标志着肿瘤的治疗逐步进入了靶向时代。不像紫杉醇，伊马替尼结构更加简单，从一开始就是人工合成的，其发现是现代药物设计的产物，其作用机制（MOA）清楚，且能够特异性靶向对应的靶点。

图2 伊马替尼结构式

伊马替尼的发现极大地鼓舞了相关研究人员，人们对激酶抑制剂这种靶向治疗手段的认识也更加深入了，后续也涌现出了许多种新的激酶抑制剂。舒尼替尼就是具有代表性的一种。舒尼替尼（图3）是一种Ⅰ型激酶抑制剂，是能够靶向多种受体酪氨酸激酶。

图3 舒尼替尼结构式

该药是SUGEN公司在试图发现一种可以同时抑制两种受体酪氨酸激酶（RTK）的吲哚啉2酮时发现的。不同于紫杉醇，舒尼替尼的获取从一开始就是人工的，其合成路线见图4。

图4 舒尼替尼的合成路线

结构生物学的研究揭示了舒尼替尼能够抑制激酶活性的原因，舒尼替尼结合于VEGFR2的ATP结合位点后（图5a），能迫使活化环采用DFG-out构象（图5b），从而使激酶失活并阻断细胞信号传导。

图5 舒尼替尼与VEGFR-2的ATP结合位点结合

(a)显示负责ATP结合的氨基酸，(b)舒尼替尼结合对活化环构象的影响(PDB IDl: 4AGD)舒尼替尼于2006年批准上市,用于晚期肾细胞癌(RCC)，胃肠间质瘤(GIST)，晚期胰腺神经内分泌瘤(pNET)的治疗。

回溯肿瘤药物的发展历程，抗癌药物总体的发展趋势是从经典化疗药物（如紫杉醇类）到靶向肿瘤药（如激酶抑制剂），靶向肿瘤药代表了肿瘤药物研发的一个里程碑，从放化疗升级到精准治疗，从此开启了新的时代。

抗癌疗法——从药物发现到临床应用

由英国纽卡斯尔大学药学院Adam Todd博士、Jason H. Gill博士及澳大利亚悉尼大学药学院Paul W. Groundwater教授共同编著《抗癌疗法—从药物发现到临床应用》中文版正式与大家见面。

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本书全面介绍了抗癌药物基础科学和临床应用，在第一部分介绍了癌症和治疗方法，涵盖了癌症的病因学、细胞和分子基础；在第二部分中，作者主要阐述了抗癌药物的发现、合成、作用方式、耐药机制和不良反应；第三部分则聚焦某些特定癌症，详细阐述了第二部分中出现的某些抗癌药物单用或联用的实际临床治疗应用。本书对于致力于癌症前沿科学研究和临床研究的科研人员了解癌症病因学、细胞和分子基础，熟悉抗癌药物的发现、作用模式、耐药机制，以及单用或联用的真实世界数据，深有裨益，并将有助于推动临床前及临床抗癌疗法的进展。

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