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备受关注的肺癌多学科治疗高峰论坛暨全军第九届肺癌规范化诊断治疗学习班于2017年12月9日在北京顺利召开。昨天的上集报道反响不俗，今天咱们精彩继续！
主旨演讲四：石远凯教授
精准医疗时代新药临床研究：变革与机遇
目前晚期肺癌的治疗仍不够理想，但晚期患者所占的比例仍是最高，因此这仍是一个亟需解决的问题。肺癌的诊疗近年从组织学的分类进展到现在分子病理学的分类已经有了显著的进步。就临床试验的规模而言。自上世纪90年代至今，化疗相关的临床研究，其特征是采取了庞大的样本量，甚至可达千例以上，对人力物力的消耗都不容忽视。这种情况的出现是由于缺乏筛选优势人群的手段及标志物。
而EGFR-TKI相关的临床研究在最开始的设计之时，也是由于尚不明确人群选择而采用了大样本量，直至IPASS研究中对437例患者进行的EGFR突变状态亚组分析才开始进行样本量的缩减。如今年见刊的Adjuvant临床试验，仅入组了222例患者，即达到了研究目的。
因此随着分子靶向治疗靶点不断被探索，临床试验样本量越来越少。抗肿瘤血管药物由于目前缺乏对优势人群的选择，仍需采取较大的样本量。近年火热的免疫治疗，其疗效预测标志物有待进一步证实，但就目前而言PD-L1的表达可以在一定程度上指导临床用药。
综上，随着对分子生物学研究的不断深入，逐步缩短药物临床试验时间，减少临床试验规模，加快了新药上市的步伐。而分子靶点的明确推动了肿瘤精准治疗的进程，加速精准治疗药物应用于临床。
大咖说四：张力教授（广州）主持，陈晓媛教授，胡蓓教授，张力教授（北京），石远凯教授
陈晓媛：关于近年临床研究方面政策的变革。今年10.8政府发布了一份文件，其中有两点与新药研发特别相关：1.临床试验的审批由审批制变为了备案制，如60天内未收到反对意见，则可将报批的临床研究开展；2.临床试验机构认证也改为了备案制，任何医院均可利用相关的资源进行临床研究的开展。这些改变对于临床研究的获批速度，开展方式提供了极大的便利。而将来对于新药的审批，也会做出一系列的改变，为新药尽快给患者带来福利提供方便。
胡蓓：在新的机遇下，对研究者挑战还是很大的，更多的药物会进到国内，我们的企业也会研发更多的仿制药。药物的增加速度逐渐在赶超我们的认知水平，因此安全性研究更显重要。在药物与疗效的相关性上可以通过较少的入组人群确认，但从安全性来讲，这种情况会减少我们对药物毒性的了解，可能会导致大规模应用新药后才暴露部分问题。
张力（北京）：目前临床试验的门槛已经在逐步降低，这是一个很好的机遇。未来是否有可能开展一些“0期试验”？除此之外，标本的获取对于新药的研发有着至关重要的作用，获取患者进展之后的组织标本，对于解读耐药机制和疾病进展的方向的理解有着很好的助力作用。
主旨演讲五：范云教授
SCLC治疗：经典与时尚
小细胞肺癌作为一个特殊的病理类型，具有较强的侵袭性，早期转移、早期复发的特点。90%的小细胞肺癌与吸烟相关，那么是否因此具有较高的突变符合从而适合免疫治疗？在一线具有高有效率的情况下，但二线开始的有效率有了显著的下降。尽管对小细胞肺癌的治疗方式做了许多探索，但迄今仍无明显进展。
1985年至今，小细胞肺癌仍沿用着最初的含铂双药方案作为标准治疗；5年生存率也一直维持在5%左右。
对于预防性全脑放疗，既往的全脑放疗研究存在部分缺陷，对SCLC患者脑转移判定采用的CT而非MR，因此遗漏了部分在基线时即存在脑转移的患者，2017年日本做的临床研究证实预防性全脑放疗对生存时间没有任何改善。
针对小细胞肺癌的靶向药物研究以抗血管生成药物居多。从下图可以发现，尽管部分研究提示可能有PFS的延长，OS仍然没有丝毫的改善。EC对比EC+贝伐珠单抗方案的III期临床研究结果在2017年发表于JCO，OS没有提高。而索坦作为维持治疗的研究结果也在JCO上公布，提示一样是没有OS的延长。
目前针对Notch通路的抗体偶联抑制剂Rova T，针对的是Notch配体DLL3，已经在I期临床研究中取得了较好的效果，并开展了两项III期临床研究，涉及到SCLC一线及二线的用药。针对MYC通路的Aurora激酶抑制剂尽管在临床前的研究证实具有良好的效果，但目前距离应用仍有较长的距离。
免疫治疗以Nivo与Pembro为代表的药物所进行的SCLC研究中，尽管可以达到较好的ORR，但却因此也带来了增加的毒副作用。
总结：经典的传统治疗仍然未寻找到新的突破点；而新药的研究方向仍需更加精准。
大咖说五：黄诚教授主持，张树才教授，王燕教授，宋霞教授，范云教授
张树才：部分SCLC患者生存时间较长，这类患者的药物敏感性更好，也具有相对单一的肿瘤异质性，更有可能再后续的治疗中获益。而迅速复发的患者，一般是由于肿瘤异质性复杂。因此如何在SCLC的复治中提高疗效应当关注，而疗效标志物的探索则作为这其中的最重要的一个环节。
王燕：回顾NSCLC近十几年飞速的发展，可以发现SCLC的疾病变化与鳞癌有几分相似，如TP53，RB1，FGFR的变异，都没有针对性的药物，因此对于SCLC发病机制的探索十分重要。近期的免疫治疗，可能是一个重要的发展方向，之所以目前仍不理想，可能是由于小细胞肺癌本身对机体的免疫系统造成的影响尚未被我们所知。
宋霞：SCLC的发病率在报道中是15%左右，但在我们的临床实践中SCLC所出现的比率常常高于30%，为何会出现这样的差距？另外，SCLC患者生存时间常出现两极分化，因此如何通过标志物的筛选来达到预后和预测的目的，是未来SCLC的研究重点之一。
主旨演讲六：王洁教授
新技术助力精准医疗纵横发展：问题与挑战
在这个个性化肺癌治疗的时代，一定是先有检测后有诊疗，我们的新技术自20世纪80年代开始一代测序至05年的二代测序技术。而基于单细胞的三代测序也已经在前往实践的路途之中。2017年12月FDA基于NGS批准了两个测序panel用以对不同的瘤种进行治疗指导。
二代测序与液体活检的结合可以给肺癌的诊疗带来许多新的契机。早期肺癌的进化，晚期肺癌的治疗指导，免疫治疗的biomarker体系的建立，都得益于如今日新月异的技术。但有三个问题仍是我们目前必须要考虑的。
首先，如何实现更加精细化的基因分析分层基础上的个性化治疗？例如，在一代二代TKI的研究中，20%左右的患者会在用药不久后出现疾病进展，而在三代的药物中依然如此。Benefit研究给了我们一些提示，这类患者通常具有较高的异质性，携带一些促癌的基因，因此对于此类患者，我们未来可能不仅仅采用较为单一的治疗方式，而是靶向治疗的联合抑或是与化疗的联合。
第二，无论是EGFR还是ALK的TKI，都无法摆脱耐药的命运，而不同的耐药机制更增加了治疗的复杂性，因此，合理的运用现有的靶向药物是十分重要的。
第三，免疫治疗已经进入我们的临床实践,标志物的探索仍然有待继续，无论是PD-L1的表达还是TMB都有其局限性，PD-L1表达阴性的患者仍有10%可以从免疫治疗中获益，而低TMB的患者有23%的患者可以获益于免疫治疗。
是否有可能将现有的预测标志物进行整合从而建立一个体系？另外免疫治疗应当如何跟其他现有的治疗方式进行联合也仍需探索。
总结，未来基于新的技术，肺癌的诊疗体系会更加的精细化，给患者带来更好的获益。
大咖说六：周彩存教授主持，揣少坤教授，姜达教授，刘喆教授
刘喆：我们的精准医疗是建立在精准检测的基础上。对于临床而言，新的技术所揭示的靶点、通路可以给患者带来新的选择。
周彩存：我们现在有很好的办法来检测EGFR来指导TKI的用药，但仍有60%的患者PFS短于一年。因此可以得知，EGFR仍然不足以满足临床需要，那是否还需要进行补充的检测？
姜达：对于肺癌的患者，将常规的8-9个基因进行检测是必须的。对于个别的患者，可以考虑使用二代测序进一步探寻疾病特征。
周彩存：请问测序公司在目前都能提供哪些助力？
揣少坤：面向临床的不同需求的患者，基于NGS建立不同的检测产品。具体到目前阶段，临床医生对于如何选择合适的检测公司通常带有一定的困惑，因此我们在配合我国的药监局及卫计委在推动技术平台的规范化用以协助医生更便捷的选择。我们也在进行新的技术平台的探索，包括如何进行液体活检，免疫治疗，早检早筛等多维度的应用。除此之外，配合医生进行检测数据与临床数据的整合也是我们接下来的重点工作之一。
周彩存：目前是否有针对中国人群的NGS数据，如我们所关注的TMB，在中国患者中的分布情况？
揣少坤：就肺癌而言，目前已经积累三万左右的NGS信息，仅10%左右的检测结果可以用于评估TMB，可以发现我国患者的TMB分布与国外报道的相差并不大，中位数在8-10左右，25%的患者会呈现较高的TMB。
周彩存：目前肺癌的治疗中面临的很大的一个问题是耐药异质性，对于这类患者，液态活检的敏感性仍差强人意，而对于多个转移灶的组织活检可能也无法切合临床应用，如何看待这种情况？
刘喆：耐药之后的患者确实是存在肿瘤转移灶与原发灶之间的异质性，但是这种异质性也许并不足以导致耐药的出现。尽可能的取到多点活检同时辅以液态活检，可以最好的探知疾病的真实情况，有利于精准的指导下一步治疗。
周彩存：在NGS的检测结果中，是否可以给肿瘤的异质性带来一些提示？
揣少坤：我们目前所应用的检测Panel，均包含已知的耐药机制，如T790M，CMET扩增等，可以为后续的治疗提供一些启发。
周彩存：我们在临床上经常会遇到TKI耐药患者NGS检测到低丰度T790M的出现，那么是否由它导致的耐药？如何理解？
揣少坤：从目前的研究来看，T790M本身的丰度并非十分重要，但其与敏感突变的丰度的相对比例却对于三代的用药指导十分有意义，与此同时，非常低频的T790M突变常常伴随着其他耐药机制的存在。
一年一度的肺癌多学科治疗高峰论坛就此暂告一段落，让我们相约2018年12月8日，不见不散！
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