1938年春，台儿庄战役的胜利让日军遭受重创，可他们迅速集结13个主力师团合围徐州，意图复仇。在豫北的土肥原第14师团于5月9日至13日间强渡黄河，击破中国守军，占领鲁西要地后，分兵两路南下，目标直指陇海线，妄图截断中国军队退路，与东路日军配合，“围歼”中国军队主力于豫东地区，进而占领开封、郑州，直下武汉 。而此时，中国军队为避免被围歼，于5月15日决定放弃徐州，第五战区军队开始突围。日军攻占徐州后，迅速出动机械化部队追击，前锋直指豫东，兰封会战的大幕就此拉开。
战前，蒋介石亲自前往郑州部署指挥，将兰封地区从第五战区划归第一战区，并调集薛岳组建第一战区第1兵团（豫东兵团）。这一兵团汇聚了第27军（桂永清）、第71军（宋希濂）、第74军（俞济时）、第64军（李汉魂） 等主力部队，胡宗南的第17军团也紧急从陕西调往豫东。蒋介石制定了全方位围攻计划，以李汉魂、俞济时部组成东路军，沿铁道两侧攻击；桂永清、宋希濂部组成西路军，向仪封、内黄等地围攻土肥原师团；同时安排其他部队负责阻援和截断日军退路。但这看似周全的部署，却在西南方留下一处缺口，从兰封到杞县附近，没有部署有力部队，为后续战局埋下隐患。
5月14日，日军14师团主力攻占菏泽，其骑兵部队奔袭到野鸡岗附近，炸毁陇海铁路。17日，日军第27旅团与国军第71军88师264旅在仪封交火，18日，国军第71军收复内黄车站时遭14师团主力围攻。日本华北方面军命令第1军协助第2军攻占商丘，但第1军为了自身利益抗令，命令14师团向西进攻兰封。19日，日军14师团主力进攻民权县内黄集和内黄车站，内黄地区失守。20日，日军先锋部队击溃中国61师钟松部队，绕到兰封西侧，夺取罗王车站，再次切断兰封与开封之间的陇海铁路。
5月21日，薛岳兵团从东、西、北三面发动攻击，给土肥原师团以重大打击，第74军的第51师及第71军第88师的1个旅收复了内黄，第71军的第87师收复了仪封。然而，战局很快急转直下。23日，第27军阵地被突破，桂永清竟率领所属部队退向开封、杞县，令第88师接替第106师防守兰封。而第88师师长龙慕韩在桂永清退走后，亦于23日夜擅自弃城逃走，致使日军于24日不战而占领陇海路上的战略要地兰封。据守砀山的第8军第102师师长柏辉章也下令放弃阵地西逃，日军第16师团于24日占领砀山。
兰封的失守震惊了中国统帅部，蒋介石下令各军务必于25日午后6时30分全线总攻，歼灭兰封附近日军。5月25日，薛岳指挥豫东兵团发起猛攻，当晚，第71军夺回兰封车站；26日，第74军夺回罗王车站，第71军猛攻兰封外围日军阵地；27日，第64军攻占罗王集，第71军收复兰封，日军第27旅团残部向三义寨逃去，罗王车站和兰封的收复使陇海路恢复通车 。但28日，日军向第27军阵地反击时，桂永清又一次“独断命令各部队向杨固集、红庙间地区转移阵地，沿途抛弃无线电机及武器弹药，情形颇为混乱”。
与此同时，东路日军第16师团攻占商丘，严重威胁薛岳军侧背，第一战区被迫调整部署。而日军“华北方面军”因第14师团被围，也下令第2军增援。中国军队腹背受敌，被迫转入守势。
兰封会战的失败，原因是多方面的。国民党嫡系将领的临阵脱逃，如桂永清、龙慕韩、黄杰等人，严重影响了战局，他们的行为不仅导致关键阵地丢失，更动摇了军心。军队之间配合不协调，各部队彼此推诿责任，未能形成有效的战斗合力。尽管中国军队在兵力上占据优势，但日军的火力强大，作战经验丰富，其战术运用也更为灵活。此外，蒋介石的战略决策也存在一定失误，战前部署的漏洞在战斗中被日军利用。
为了迟滞日军机械化部队的推进，给徐州会战撤退部队争取集结时间，蒋介石批准了花园口决堤计划。6月11日，花园口和赵口的黄河大堤被完全炸开，河南、山东、安徽等省大范围成为黄泛区，日军被洪水困住，战线推进困难，剩余国军得以顺利撤退并向武汉地区集结。但黄河决堤也带来了巨大的平民伤亡和财产损失，受灾人口达一千万以上，无数百姓流离失所，家园被毁，中原大地陷入了无尽的苦难之中。
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