1920年6月,陈独秀在上海召集李汉俊、俞秀松等人开会,决定成立中国共产党。在确定党名时,他征求北京的李大钊意见,李表示党名为"共产党"陈亦同意,遂确定党名为"中国共产党"陈独秀等人起草了党的纲领共十条。8月,在上海法租界《新青年》编辑部,宣布成立中国共产党,陈独秀为书记。这是中国共产党的第一个早期组织。11月,拟定了《中国共产党宣言》,提出了“按照共产主义者的理想,创造一个新的社会。”“组织一个革命的无产阶级的政党一一共产党,引导革命的无产阶级去向资本家争斗,从资本家手中获得政权,并将这政权放到工人和农人手里,恰如1917年俄国共产党做的那样。”随后,他们又联系各个地方党的早期组织,发起召开党的第一次全国代表大会。陈独秀当选“中央局书记”
“ 一大”后,陈独秀辞去了“广东省教育委员会委员长”的职务,专门到上海主持党的工作。从“一大”到“五大”,陈独秀一直是党的最高领导人。对于制订党的纲领,推动国共合作,领导第一次国内革命战争时期的大革命运动,发挥了无法替代的作用。
大革命后期,陈独秀放弃对武装力量的领导权,对国民党右派主张退让妥协投降,国共合作失败,“四一二”大屠杀,使轰轰烈烈的大革命运动失败。1927年7月,按照共产国际要求,中共中央政治局改组,陈独秀离开中央领导岗位,此后一段时间,陈独秀在思想上转向托罗茨基派,开始在党内成立小组织进行活动。1929年11月,因其对党中央发表公开信,被开除党籍。同年12月,发表托派纲领,并成立托派组织“无产者社”。1931年被选举为中国共产党左派反对派“中央书记”。因批判国民党绥靖政策,1932年在上海被国民党逮捕,判刑13年,囚禁于南京。抗日战争暴发后,于1937年8月获释。先后居于武汉、重庆、四川江津等地。无论在狱中还是获释后,坚决不受国民党拉拢,虽然生活困苦艰难,不受国民党钱财,仅以稿酬度生。1942年5月27日,在贫病交加中,陈独秀辞世。