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科學研究總會在不經意之間，給科學家帶來意外之喜。
近日，由美國西達賽奈醫學中心David M. Underhill和Kai Li領銜的研究團隊，在頂級期刊《自然》上發表一項出人意料的研究成果。
他們在研究免疫系統抗真菌免疫的過程中，意外發現免疫檢查點PD-L1竟然還有不為人知的新功能——幫助巨噬細胞識別真菌，並調動抗真菌免疫。
要知道，在癌症免疫治療的語境中，腫瘤細胞表面的配體PD-L1通過與受體PD-1結合抑制抗腫瘤免疫。即使對於健康的組織細胞而言，它們也是通過PD-L1/PD-1抑制免疫系統活性，防止免疫系統傷害健康組織細胞。
然而，Underhill團隊的這一發現，讓我們發現了PD-L1的另一面，它不僅是個可以發揮免疫抑制作用的配體，還是個可以調動抗真菌免疫的受體。這一發現對於免疫治療和抗真菌感染都有深遠的影響。
論文首頁截圖
David M. Underhill是研究吞噬細胞對抗微生物感染機制的專家，在研究的初始，他們團隊的研究目的是尋找巨噬細胞識別酵母菌的受體。簡單來說，就是搞清楚巨噬細胞是如何識別酵母菌，並傳遞相關信號的。
由於巨噬細胞在吞噬微生物的時候，細胞膜會內化，形成一個包裹微生物的小囊泡，也就是吞噬體；因此，Underhill團隊認為，只要對吞噬體中特異性富集的蛋白進行表徵，就能找到巨噬細胞識別酵母菌並激活先天免疫反應的受體。
為此，他們開發了一種全新的吞噬體蛋白表徵技術——PhagoPL。
技術流程圖
Underhill團隊在檢驗PhagoPL技術的可行性之後，對巨噬細胞吞噬不同微生物形成的吞噬體富集蛋白進行表徵，發現應對不同病原微生物（酵母菌、大腸桿菌或金黃色葡萄球菌）的吞噬體富集的蛋白也不相同。不難看出，噬菌體的吞噬過程真的是微生物特異性的。
出乎研究人員預料的是，他們在分析吞噬體中富集蛋白的時候，竟然發現了PD-L1的身影。它在含有酵母菌的吞噬體中特異性富集，而吞噬細菌的吞噬體中則沒有這一現象。免疫熒光顯微鏡觀察的結果還顯示，吞噬體中的PD-L1圍繞在酵母顆粒的周圍，呈環狀。
PD-L1圍著酵母菌
這一意外發現立刻吸引了Underhill團隊的注意，畢竟在免疫治療時代，PD-L1的大名真可謂無人不知無人不曉。
擺在Underhill團隊面前的問題是，PD-L1在吞噬酵母的吞噬體中富集究竟是為了什麼。
他們首先從巨噬細胞吞噬體中淘出被吞的酵母菌，然後測試PD-L1、PD-L2、CD86和ICOSL等B7家族受體與酵母的結合情況。結果發現，部分酵母菌可以與PD-L1和PD-L2結合，而不與其他受體結合。有趣的是，PD-L1不能與完整的活酵母菌結合。這說明，PD-L1與酵母菌的結合依賴於吞噬體。
於是Underhill團隊用細胞壁降解酶處理活酵母，結果發現處理後的酵母就可以與PD-L1結合。此外，PD-L1也可以與酵母裂解液中的物質結合，不過用蛋白酶處理之後，PD-L1就不再與裂解液結合了。這說明，PD-L1結合的是被酵母菌細胞壁掩蓋的一種蛋白。
值得注意的是，研究人員還製備了多種真菌的裂解液，發現PD-L1均可與其中的物質相結合。
PD-L1能與多種真菌裂解液物質結合
隨後，Underhill團隊利用酵母展示技術和流式細胞術，證實PD-L1其實是與真菌的核糖體蛋白Rpl20b結合，而且Rpl20b作為PD-L1的配體，與PD-L1的結合界面跟PD-1與PD-L1作用界面相似。
在研究的最後，研究人員研究了吞噬體中PD-L1與真菌Rpl20b相互作用的影響。他們發現，二者的結合會促進巨噬細胞的抗真菌反應，例如會促進細胞因子IL-10的產生等。
總的來說，David M. Underhill和Kai Li團隊的這項研究表明，PD-L1在抗真菌感染中也發揮著重要的作用。不過PD-L1究竟如何影響宿主的抗真菌免疫反應，還需要更深入的研究。此外，這一發現對抗腫瘤免疫治療有何影響，也需要進一步的探索。
無論如何，在將來的抗真菌感染和癌症免疫療法的開發過程中，PD-L1的這項新功能都將產生不可忽視的影響。
參考文獻：
[1].Li K, Chatterjee A, Qian C, et al. Profiling phagosome proteins identifies PD-L1 as a fungal-binding receptor. Nature. Published online June 5, 2024. doi:10.1038/s41586-024-07499-6
本文作者丨BioTalker
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