12月26日的《熱心腸日報》，我們解讀了 10 篇文獻，關註：腫瘤微環境，氨，透明質酸，含硫氨基酸，CHD6-TMEM65，免疫治療，腫瘤菌群，癌症轉移，新輔助化療，阿達格拉西布，索托拉西布，瑞普替尼。
Cell子刊：大腸癌微環境中的氨積累可導致T細胞耗竭
Cell Metabolism——[31.373]
① 轉移性結直腸癌（CRC）小鼠模型TripleMut中，CRC組織學進展更嚴重並轉移，對免疫治療耐葯；② TripleMut小鼠CRC中氨代謝基因下調，瘤內氨大量積累，抑制T細胞轉硫途徑，造成T細胞氧化應激；③ 氨處理或餵食高乙酸銨食物在體內外造成T細胞耗竭，促進CRC生長；④ 用鳥氨酸等方法清除氨可激活T細胞，在體內外抑制CRC細胞生長，增強抗PD-L1治療效果；⑤ CRC患者腫瘤中氨代謝基因下調，血清氨水平升高，與腫瘤轉移和免疫檢查點治療的更差預後相關。
【主編評語】
細胞代謝改變是腫瘤的標誌之一，影響腫瘤微環境（TME）、免疫景觀和治療反應。TME是一個缺氧、營養貧乏、代謝廢物濃度很高的局部環境。氨是腫瘤細胞的氮源之一，但高水平的氨也具有細胞毒性。此前缺少關於TME中氨對於結直腸癌（CRC）進展和治療影響的研究。美國密歇根大學研究人員近日在Cell Metabolism發表研究文章，揭示了CRC微環境中積累的氨造成T細胞耗竭和免疫抑制的現象，證實了氨的清除可以作為抗PD-L1療法的輔助手段。（@芥末）
【原文信息】
Microenvironmental ammonia enhances T cell exhaustion in colorectal cancer
2022-12-16, doi: 10.1016/j.cmet.2022.11.013
Cell子刊：透明質酸如何重塑大腸癌微環境
Cancer Cell——[38.585]
① 結直腸癌（CRC）患者腫瘤中，非典型蛋白激酶C（aPKC）低表達增加透明質酸（HA）合成與積累，腫瘤呈高度間充質性，預後較差；② CRC小鼠或腫瘤類器官敲低aPKC導致HA增加、腫瘤相關成纖維細胞（CAF）活化；③ HA通過活化的CAF促進瘤內上皮細胞的異質性和腫瘤胎兒化生細胞出現，增強CRC的侵襲性；④ 透明質酸酶給葯可降解小鼠瘤內HA，抑制CRC間充質化和肝轉移，促進B細胞和CD8+ T細胞募集，緩解免疫抑制，增強免疫檢查點阻斷治療效果。
【主編評語】
CMS4亞型的結直腸癌（CRC）中存在腫瘤相關成纖維細胞（CAF）的激活及間充質表型的獲得，排斥免疫細胞並對免疫檢查點阻斷治療耐葯。目前對腫瘤間充質轉化和CAF激活的機制了解仍不夠深入，相關靶向療法開發也存在困難。一些研究者因此將目光投向了腫瘤微環境（TME）胞外基質中的有關成分。美國康奈爾大學威爾康奈爾醫學院研究人員近日在Cancer Cell發表研究文章，發現CRC低表達非典型蛋白激酶C驅動了透明質酸的積累及CAF活化和間充質化，而透明質酸酶可以靶向降解TME中的透明質酸，聯用免疫檢查點抑製劑可以增強抗腫瘤效果。本研究為間充質性結直腸癌的治療提供了新的思路。（@芥末）
【原文信息】
Hyaluronan driven by epithelial aPKC deficiency remodels the microenvironment and creates a vulnerability in mesenchymal colorectal cancer
2022-12-15, doi: 10.1016/j.ccell.2022.11.016
北大一院：減少含硫氨基酸攝入，或可增強結腸癌免疫治療
Cancer Research——[13.312]
① 結腸癌患者腫瘤中的硫化氫（H2S）水平顯著增加，與CD8+ T/Treg細胞比例減低有關；② H2S促進CD4+ T細胞向Treg分化，增強ENO1（烯醇化酶1） Cys119的巰基化修飾促進Treg活化，同時增強轉錄因子ELK4 Cys25的巰基化促進AAK1表達以抑制CD8+ T細胞遷移，形成免疫抑制的腫瘤微環境；③ H2S合成關鍵酶缺陷或含硫氨基酸限制飲食（SARD）小鼠模型中，結腸癌細胞皮下移植瘤中H2S水平降低，CD8+ T/Treg比例增加，腫瘤對免疫檢查點抑製劑更敏感。
【主編評語】
部分結腸癌患者不能從免疫檢查點阻斷療法中獲益，可能與免疫抑制的腫瘤微環境有關。靶向腫瘤微環境中獨特的代謝物或是破解免疫抑制的潛在途徑。腸上皮細胞和腸道微生物都可以利用飲食中的含硫氨基酸產生硫化氫（H2S），而此前有研究表明，H2S與腸道炎症、結腸癌化療耐葯等相關，高硫微生物飲食評分也與早髮型結腸腺瘤與結腸癌的風險有關。北京大學第一醫院陳善穩團隊近日於Cancer Research發表研究文章，揭示了H2S參與形成結腸癌免疫抑制微環境的機制，發現含硫氨基酸限制飲食可以作為增強結腸癌免疫療法效果的潛在飲食方法。（@芥末）
【原文信息】
Hydrogen sulfide creates a favorable immune microenvironment for colon cancer
2022-12-16, doi: 10.1158/0008-5472.CAN-22-1837
中山大學：CHD6-TMEM65軸或參與大腸癌發生
Cell Discovery——[38.079]
① CHD6在結直腸癌中高表達，敲低可抑制腫瘤細胞增殖、遷移、侵襲和腫瘤發生，腸道特異性敲除可減少AOM/DSS模型小鼠的腫瘤發生；② 異常的EGF信號抑制GSK3β活性，抑制CHD6的磷酸化，阻礙E3連接酶FBXW7介導的CHD6泛素化和降解；③ CHD6與Wnt信號轉錄因子TCF4結合，促進TMEM65的轉錄，TMEM65是一種參與ATP生產和線粒體動力學的線粒體內膜蛋白；④ CHD6啟動子含有TCF4和β-連環蛋白結合位點；⑤ Wnt抑製劑和anti-EGFR聯用可抑制CRC異種移植物生長。
【主編評語】
染色質解旋酶DNA結合蛋白（CHD）家族在調節基因轉錄中具有重要作用，該家族與癌症疾病有關，但其家族成員在腫瘤發生中的作用仍需要進一步探究。中山大學李孟鴻和劉慶欣團隊在Cell Discovery發表文章，發現CHD6通過EGF和Wnt信號調控線粒體內膜蛋白TMEM65，進而促進結直腸癌發展。靶向CHD6-TMEM65軸或可用於防治腫瘤。（@章台柳）
【原文信息】
The chromatin remodeler CHD6 promotes colorectal cancer development by regulating TMEM65-mediated mitochondrial dynamics via EGF and Wnt signaling
2022-12-06, doi: 10.1038/s41421-022-00478-z
北腫團隊Cell子刊：腸道菌群如何影響直腸癌新輔助化療效果？
Cancer Cell——[38.585]
① 分析局部晚期直腸癌（LARC）患者進行新輔助化療（nCRT）前後的糞便樣本，發現nCRT後菌群多樣性減少；② 普通擬桿菌介導的核苷酸生物合成與LARC患者的nCRT耐藥性相關，削弱LARC患者對nCRT的反應，無反應腫瘤的特徵是與DNA修復和核苷轉運相關的基因上調；③ 核苷類補充劑或普通擬桿菌灌胃可保護癌細胞免受5-氟尿嘧啶或輻射治療的損傷；④ 對735名患者的2205份血清樣本的分析表明，尿酸是LARC患者接受nCRT治療的潛在預後指標。
【主編評語】
術前新輔助化療（nCRT）是局部晚期直腸癌（LARC）患者的標準治療方法，但患者對治療的反應不一，其中的因素還需進一步研究。北京大學腫瘤醫院（北京市腫瘤防治研究所）的詹啟敏院士和王維虎教授團隊合作在Cancer Cell發表文章，發現普通擬桿菌（Bacteroides vulgatus）介導的核苷酸生物合成可削弱LARC患者對nCRT的反應，同時揭示尿酸是LARC患者接受nCRT治療的潛在預後指標。（@章台柳）
【原文信息】
Gut microbiota-mediated nucleotide synthesis attenuates the response to neoadjuvant chemoradiotherapy in rectal cancer
2022-12-22, doi: 10.1016/j.ccell.2022.11.013
西湖大學蔡尚團隊：腫瘤內菌群在癌症轉移中的新作用（綜述）
Trends in Cell Biology——[21.167]
① 癌症轉移是惡性腫瘤發展的關鍵環節，由腫瘤細胞自身特性和外部環境因素共同決定；② 腫瘤內菌群作為腫瘤環境感測器、腫瘤病理類型、藥物反應和預後的重要指標，在多種癌症類型的腫瘤進程中發揮重要功能；③ 腫瘤內菌群以低丰度和低多樣性存在於腫瘤組織中，主要位於細胞內；④ 腫瘤內細菌的細胞內外定位使它們成為傳遞藥物的理想載體，以逆轉細胞間和細胞內的信號網路；⑤ 調節腫瘤內菌群可減少癌症轉移，阻止癌症發展並重新編程免疫反應。
【主編評語】
癌症轉移是癌症患者死亡的主要原因之一，近年來，腫瘤內菌群已被確定為不可或缺的腫瘤成分，並可能在功能上調節轉移的各個方面，腫瘤內菌群的新發現為研究癌症進展和臨床癌症管理開闢了新途徑。近日，西湖大學蔡尚團隊在Trends in Cell Biology上發表綜述，總結了腫瘤內菌群在癌症轉移中的新興作用的最新進展，並討論了癌症治療的挑戰和意義。（@圓圈兒）
【原文信息】
Emerging roles of intratumor microbiota in cancer metastasis
2022-12-13, doi: 10.1016/j.tcb.2022.11.007
微生物組如何影響腫瘤免疫治療（綜述）
Trends in Immunology——[19.709]
① 腸道微生物組可調節宿主的抗腫瘤免疫反應而影響腫瘤發生髮展，並影響疫檢查點抑製劑（ICI）、過繼T細胞療法（包括CAR-T細胞療法）等腫瘤免疫治療的效果；② 微生物相關分子模式、抗原擬態等介導的微生物與免疫細胞的直接接觸可誘導樹突細胞、CD8+ T細胞對腫瘤的殺傷；③ 菌群產生的代謝物如短鏈脂肪酸、肌酐、次級膽汁酸等可增強或抑制ICI療效；④ 糞菌移植、活體生物葯、益生元等可調節腸道微生物組成，或可應用於增強ICI的抗腫瘤效果。
【主編評語】
微生物組是健康和疾病的關鍵影響因素。目前，微生物組的組成和功能變化也被認為是腫瘤的潛在標誌，影響著腫瘤的發生、進展和治療。英國微生物組療法公司Microbiotica及維康桑格研究所的研究人員近日在Trends in Immunology發表綜述文章，系統總結腸道微生物組影響腫瘤免疫療法效果的途徑，並歸納了潛在的改善腸道微生物組結構以促進腫瘤免疫治療的方法。（@芥末）
【原文信息】
The heightened importance of the microbiome in cancer immunotherapy
2022-12-01, doi: 10.1016/j.it.2022.11.002
NEJM：KRAS G12C抑製劑阿達格拉西布可用於治療晚期結直腸癌
New England Journal of Medicine——[176.079]
① 納入KRAS G12C突變的晚期轉移性結直腸癌患者，44例進行阿達格拉西布單葯治療（每日兩次、600mg口服），32例在此基礎上聯用西妥昔單抗；② 單葯、聯合治療組中位隨訪時間分別為20.1個月、17.5個月，客觀緩解率分別為19%、46%；③ 單葯、聯合治療組的中位緩解持續時間分別為4.3個月、7.6個月，中位無進展生存期分別為5.6個月、6.9個月；④ 單葯、聯合治療組的3級或4級治療相關不良事件發生率分別為34%、16%，未觀察到5級不良事件。
【主編評語】
3%-4%的結直腸癌患者攜帶有KRAS G12C突變，其生存結果較其他KRAS突變更差。阿達格拉西布（Adagrasib）是Mirati Therapeutics在研的針對KRAS G12C突變的抑製劑，可選擇性地不可逆共價結合與KRAS G12C位點使之失活。初步數據表明阿達拉西布在結直腸癌患者中顯示出臨床活性。近日，New England Journal of Medicine發表了KRYSTAL-1的1b/2期臨床試驗結果，證實在KRAS G12C突變的晚期轉移性結直腸癌患者中，聯用或不聯用西妥昔單抗，阿達格拉西布都表現出持續的抗腫瘤活性且安全性良好。本試驗結果支持更進一步的大規模臨床試驗，或可為KRAS突變的結直腸癌患者提供更有效的治療選擇。（@芥末）
【原文信息】
Adagrasib with or without Cetuximab in Colorectal Cancer with Mutated KRAS G12C
2022-12-21, doi: 10.1056/NEJMoa2212419
NEJM：KRAS G12C抑製劑索托拉西布可用於治療晚期胰腺癌
New England Journal of Medicine——[176.079]
① 納入38例KRAS G12C突變的局部晚期或轉移性胰腺癌患者，既往均至少接受過一次全身治療，1期、2期試驗分別入組12例、26例，所有患者每天口服索托拉西布960mg；② 中位治療持續時間18周，沒有患者完全緩解，8例（21%）部分緩解，中位緩解時間1.5個月；③ 在 30 例（79%）患者中觀察到目標腫瘤病灶縮小；④ 總體上，中位無進展生存期4.0個月，中位總生存期6.9個月；⑤ 報告16例治療相關不良事件，6例為3級不良事件，無治療相關的死亡或治療中斷。
【主編評語】
約90%的胰腺導管腺癌中存在KRAS突變。KARS G12C突變發生在大約1%-2%的胰腺癌中。索托拉西布（Sotorasib）是一種特異性且不可逆結合KRAS G12C的小分子抑製劑，已被批准用於治療KRAS G12C突變的非小細胞肺癌，但其在KRAS G12C突變的胰腺癌患者中的安全性和有效性尚不清楚。近日，New England Journal of Medicine發表了CodeBreaK 100的1/2期臨床試驗結果，證實在既往接受過全身治療的KRAS G12C突變的晚期胰腺癌患者中，索托拉西布單葯顯示出具有臨床意義的抗癌活性和可接受的安全性，為KRAS突變的晚期胰腺癌的靶向治療提供了新的可行策略。（@芥末）
【原文信息】
Sotorasib in KRAS p.G12C–Mutated Advanced Pancreatic Cancer
2022-12-21, doi: 10.1056/NEJMoa2208470
瑞普替尼用於晚期胃腸道間質瘤的治療
Clinical Cancer Research——[13.801]
① 129名GIST患者隨機分為兩組，85名每日口服150mg瑞普替尼，44名每日口服安慰劑；② 瑞普替尼組患者的中位PFS為6.3個月，顯著優於安慰劑組患者的1.0個月，兩組患者之間的客觀緩解率（ORR）無顯著差異（9% vs. 0%）；③ 瑞普替尼組患者與安慰劑組患者的中位OS分別為15.1個月及6.6個月，未進行正式的統計學對比；④ 瑞普替尼組患者最常見的不良事件包括：脫髮、疲勞、噁心、腹痛、便秘、肌痛、腹瀉、食慾降低、手足綜合征、嘔吐。
【主編評語】
2020年3月15日，FDA批准了瑞普替尼（Ripretinib）用於接受過包括伊馬替尼在內的3種以上激酶抑製劑的晚期胃腸道間質瘤（GIST）的治療，Clinical Cancer Research上的一篇最新文章對這一批准進行了總結。（@aluba）
【原文信息】
FDA Approval Summary: Ripretinib for advanced gastrointestinal stromal tumor
2022-12-09, doi: 10.1158/1078-0432.CCR-22-2400
感謝本期日報的創作者：芥末，章台柳，Zzz，拍了花寶貝，aluba
點擊閱讀過去10天的日報：
12-23 | 母親腸菌如何塑造孩子的菌群？今日Cell揭示新機制
12-22 | 78分綜述詳解：共生菌群如何抵抗致病菌入侵？
12-20 | 戰腸炎：Science子刊講透靶向細胞因子的治療策略
12-19 | Lancet子刊：轉移性大腸癌一線用藥或有新選擇！
12-18 | 88萬人數據揭示：哪些微量營養素可有益心血管健康？
12-17 | 臨床新證：間歇性禁食輔助改善糖尿病，安全有效
-
-
-
-
-
-
-
-
-
-
-
-
-
-
-
-
-
-
-
-
-
-
-
-
-
-