減過肥的人都知道要想減肥成功就要多動腿、管住嘴，與此同時也會發現管住嘴實在是太難了。這背後是什麼原因導致的呢？來自哥倫比亞大學和霍華德·休斯醫學研究所的Charles S. Zuker團隊的研究可能為大家解開這個疑惑。
該團隊早在2020年發現糖可以通過腸道與大腦連接，從而激發機體對糖的攝取，而人工甜味劑雖然可以騙過舌頭，但卻無法激活這條腸-腦軸去滿足大腦對食物的渴望。在今年該團隊進一步發現脂肪也能通過特定的腸-腦軸激活大腦，進一步解釋了為什麼當長期過量攝取高糖高脂肪的食物會讓機體上癮，而阻斷這一腸-腦軸則可能為減肥和某些代謝性疾病提供新的治療思路，該項研究成果以題為「Gut-Brain Circuits for Fat Preference」於2022年9月7日發表在《Nature》上。
眾所周知，無論是發達國家還是發展中國家都經歷了高糖高脂肪加工食品消費的大量增長時代，高糖高脂肪的攝入與營養不良的增加有關，包括大量與代謝紊亂相關的疾病以及營養過剩。糖和脂肪都是必需的營養素，因此動物已經進化出可探測和響應糖與脂肪刺激的味覺信號傳導途徑，進而導致食慾和消化行為。之前的研究顯示，缺乏甜味劑受體的小鼠仍然可以對糖產生強烈的行為偏好（糖偏好），提示機體還存在其他信號傳導途徑以驅動機體對糖的偏好。本文研究者2020年證明，糖偏好是由獨立於味覺系統的腸-腦軸介導的。 此外，還證明了人工甜味劑儘管能夠激活糖的味覺受體，但不能激活能感知糖的腸-腦軸通路，因此不會產生糖偏好。這些發現揭示了消化後腸道糖敏感道路，腸-腦軸驅動機體對糖的偏好。
本文的科學問題集中在脂肪偏好上。同樣證明了脂肪和糖一樣，利用腸-腦軸來驅動脂肪的消耗。並且進一步剖析了腸道受體的性質和神經元如何介導的脂肪偏好。
- 脂肪偏好的發展
為了探索脂肪激活大腦的方式，研究團隊首先讓兩組小鼠分別攝取人工甜味劑和脂肪溶液。剛開始小鼠對這兩種溶液都很喜歡，甚至會更傾向於有人工甜味劑，但很快小鼠出現了脂肪偏好。在48小時後，小鼠幾乎只攝入脂肪，而不攝入人工甜味劑，表明這種偏好不依賴於卡路里。使用敲除TRPM5（介導味覺受體傳導的通道蛋白）的小鼠進行實驗，發現並且這種脂肪偏好不依賴於味覺系統。（圖1）
圖1 脂肪偏好的發展
二、脂肪偏好通過腸-腦軸發生
對於動物來說，要發展出脂肪偏好，它必須區分2種不同的刺激。研究團隊推斷如果可以找到對脂肪攝入有選擇性的腦神經細胞群，那麼就可能解釋這種脂肪偏好以及對脂肪「上癮」的具體生物學機制。研究人員最終找到了這種不依賴於味覺的脂肪偏好其在小鼠大腦中被脂肪激活的神經元，它們是位於腦幹的孤束核尾部（caudal nucleus of the solitary tract, cNST）。當研究人員阻斷這些神經元時，小鼠對脂肪的偏好也喪失了。（圖2）
圖2.脂肪偏好可由腸-腦軸介導
三、脂肪和糖可激活迷走神經的神經元
那麼是腸道是如何將脂肪信號傳遞至大腦的呢？該團隊在此前的糖偏好的研究中發現，一簇在腸道和大腦之間的迷走神經可以將糖的信號傳遞給大腦。因此，在本研究中他們也切斷了迷走神經，發現cNST神經元無法被激活，因此說明是迷走神經連接了腸道與大腦。（圖3）
圖3. 營養物質參與腸-迷走神經cck介導的信號傳導
四、腸道中糖和脂肪的傳導信號通路
那麼糖/營養信號是如何從腸道傳遞到迷走神經細胞的呢？研究人員鑒定出2條介導脂肪偏好的平行通路，一條通路是依賴於縮膽囊素（CCK）信號，能被所有營養物質（糖、脂肪和氨基酸）激活，是另一條不依賴於CCK的通路只能被脂肪激活的Trpa1(transient receptor potential ankyrin 1)通路，而阻斷上述2條通路的任意一條均可抑制對機體對脂肪的偏好。（圖4）（圖5）
圖4. VIP迷走神經元介導糖/營養偏好
圖5. TRPA1迷走神經元介導脂肪特異性偏好
五、腸道中糖和脂肪的感受器
此前，研究團隊發現鈉-葡萄糖連接轉運體-1 (SGLT1)作為腸道受體識別葡萄糖，並將信號傳遞到大腦。本研究發現SGLT1不影響脂肪刺激的信號輸入，而GPR40和GPR120是脂肪信號通過腸-腦軸傳輸信號的必要受體。（圖6）
圖6. 腸GPR40和GPR120脂肪受體激活腸-腦軸
本研究團隊詳細闡述了機體對糖和脂肪「喜歡」和「渴求」的區別，喜歡甜食和脂肪是味覺系統激活的結果。而渴求甜食和脂肪是腸-腦軸信號傳導的結果。回到文章的開頭，我們會發現大多數時候我們無法剋制自己對糖和脂肪的「上癮」，其背後可能是介導「糖偏好」和「脂肪偏好」的腸-腦軸信號導致的。而這一發現有助於幫助減肥和相關疾病（如糖尿病和心血管疾病等）的治療。
全文連接: https://www.nature.com/articles/s41586-022-05266-z
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