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作者：Mia
導讀：癌症免疫療法的希望在於，通過特定的方式增強我們自身的免疫細胞，防止癌細胞逃避免疫系統。儘管已經取得了很大的進展，但免疫療法並不總是有效。最近，有研究團隊推斷，免疫療法不起效果的其中一個原因是T細胞一旦滲透到實體癌症中就會產生應激反應。
近日，北卡羅來納大學萊因伯格綜合癌症中心免疫治療組的 Jessica Thaxton博士團隊在Cancer Research期刊上發表了一項題為「Stress-Mediated Attenuation of Translation Undermines T-cell Activity in Cancer」的研究，詳細描述了T細胞的應激反應如何使它們無法阻斷腫瘤生長。
Thaxton的研究小組發現，暴露在實體癌症環境中的T細胞會對壓力產生自然反應，從而關閉它們的功能，減弱了殺死腫瘤的能力。通過控制T細胞內應激反應通路中的多種蛋白質，Thaxton的研究小組表明，有可能克服固有的T細胞應激反應，從而使免疫系統阻止癌症的生長。
https://doi.org/10.1158/0008-5472.CAN-22-1744
PERK介導T細胞應激反應
01
這項研究的中心是一種叫做PERK(PKR-like ER kinase)的蛋白質，它是包括T細胞在內的所有細胞類型的主要壓力感測器，在免疫的背景下還沒有被深入研究。研究人員發現，當T細胞受到脅迫時——例如面對癌細胞創造的惡劣環境時，PERK會對壓力做出反應，使T細胞停止分泌蛋白質，以幫助T細胞生存。
資深作者Thaxton教授表示，停止蛋白質翻譯在大多數細胞中具有保護作用，是T細胞應激反應的一部分。科學文獻中的一切都表明，PERK介導的應激反應的急性部分旨在保護惡劣環境中的細胞。
但是Thaxton的小組認為，在腫瘤抑制的背景下，這種自然的T細胞應激反應將不利於有效的腫瘤免疫治療。T細胞是人體分泌最多的細胞之一，在對抗外來入侵者的激活狀態下，每分鐘產生大約80萬個蛋白質。為了使免疫療法有效，T細胞必須分泌細胞毒性細胞因子等物質，以殺死腫瘤細胞。
抑制T細胞蛋白質分泌的分子機制
02
2019年，Thaxton的實驗室創造了PERK缺失的T細胞，並將這些細胞注入荷瘤宿主中，發現無法通過PERK經歷應激反應的T細胞非常善於控制腫瘤生長。在動物模型中，研究團隊通過加入PERK抑制，臨床使用的免疫療法的療效提高了，進一步證明了PERK會損害有效的免疫治療。
因為細胞內的蛋白質需要通過一系列複雜的相互作用來運作，於是研究團隊進行了進一步實驗，以確定是PERK本身對T細胞腫瘤控制不良負責，還是由PERK啟動的信號通路中的其他物質抑制了T細胞中蛋白質分泌。
研究人員發現，當PERK被激活時，一種叫做p-eIF2 α的分子的修飾導致T細胞在應激反應期間暫時停止蛋白質合成。當迫使p-eIF2 α停止其自然功能時，T細胞繼續合成蛋白質，控制小鼠的腫瘤生長。
研究意義
03
Thaxton說，這項工作是探索PERK軸的一部分，以了解這種壓力感測器在協調T細胞在癌症中的功能中所起的作用。研究團隊的目標是在PERK級聯中發現最有效的治療靶點，以開發獨特的途徑來提高免疫治療的療效。
總之，這項研究表明，從遺傳學或藥理學上調整T細胞以增強它們對抗癌症腫瘤細胞的能力是非常有可能的。這項工作也表明了研究癌症治療前沿細胞的基本細胞生物學和生物能學的重要性。
參考資料：
https://www.eurekalert.org/news-releases/974913
https://doi.org/10.1158/0008-5472.CAN-22-1744
註：本文旨在介紹醫學研究進展，不能作為治療方案參考。如需獲得健康指導，請至正規醫院就診。
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