《科學》：營養對T細胞的影響，實在是太大了！科學家首次發現，糖讓T細胞癱瘓，醋是T細胞抗癌力量之源丨科學大發現

2025年01月22日20:20:43 科學 5531

*僅供醫學專業人士閱讀參考

眾所周知，我們吃的食物對我們的身體影響很大。

我們也很容易想到，免疫細胞對營養物質的偏好性，肯定也會對免疫細胞有一定的影響。

然而，你肯定沒想到的是，殺傷性t細胞對不同營養物質的偏好性，竟然能將t細胞的功能推向兩個極端。

前不久，由美國索爾克生物研究所susan m. kaech教授領銜的研究團隊，在頂級期刊《科學》發表一篇重磅研究論文[1]。

她們首次發現，殺傷性t細胞對乙酸或葡萄糖的偏好性，可以通過調節t細胞染色體的乙醯化修飾，從而特異性的調控殺傷性t細胞的命運和抗腫瘤能力。

具體來說，在慢性抗原的刺激下，偏好乙酸的t細胞，會分化成抗癌能力較強的功能性t細胞；而偏好葡萄糖的t細胞，則會分化成失去抗癌能力的終末耗竭t細胞。

更重要的是，kaech團隊還發現，抑制t細胞對葡萄糖的偏好，甚至可以逆轉終末耗竭t細胞。這一發現，有望改善當前的癌症免疫治療。索爾克生物研究所的馬世鑫博士是論文的第一作者。

▲ 論文首頁截圖

susan m. kaech是著名的免疫學家、美國國家科學院院士。t細胞代謝、t細胞耗竭和癌症免疫治療等領域是kaech團隊的研究重點[2]。

她們注意到，在感染或癌症等原因帶來的抗原持續刺激，會導致t細胞耗竭，耗竭t細胞有一些標誌性特徵，例如轉錄和表觀遺傳學重編程，以及新陳代謝重新布線等。

kaech團隊想知道，耗竭t細胞的這些特徵之間存在怎樣的關聯。例如，cd8陽性t細胞營養利用的轉變，是否有助於在整個分化過程中建立和/或維持不同的表觀遺傳、轉錄和功能狀態。簡單來說，就是t細胞的營養選擇，是否會影響t細胞的命運和功能。

她們將乙醯-coa作為研究突破口，因為它是組蛋白乙醯化的必需底物，可以改變細胞的表觀遺傳組，進而調節t細胞的轉錄組和功能。

▲ susan m. kaech（左）和馬世鑫（圖片來源：索爾克生物研究所）

考慮到哺乳動物細胞中，產生乙醯-coa的酶主要有兩個——乙醯-coa合成酶2（acss2，利用乙酸合成乙醯-coa）和atp-檸檬酸裂解酶（acly，將葡萄糖衍生的檸檬酸轉化為乙醯-coa）；因此，她們先研究了不同功能狀態t細胞中上述兩個酶的水平。

在分析不同腫瘤小鼠模型和人腫瘤組織樣本中的腫瘤浸潤性cd8陽性t細胞之後，kaech團隊發現，在功能性效應t細胞（teff）中，編碼acss2的基因高表達；而在功能失調的耗竭t細胞（tex），尤其是終末耗竭t細胞（tex_term）亞群中，編碼acss2的基因表達量極低。

文章寫到這裡，需要補充一個背景信息。耗竭t細胞（tex）實際上至少有三種狀態：祖細胞樣tex（tex_prog），效應樣tex（tex_eff）和終末耗竭t細胞（tex_term）。其中，tex_prog能夠產生功能受限的tex_eff和終末衰竭的tex_term細胞，也是它在響應免疫治療。

相較而言，編碼acly的基因在小鼠和人類腫瘤浸潤t細胞的所有狀態cd8陽性t細胞中都保持相對穩定；只不過，與功能性teff/tex_prog細胞相比，功能障礙的tex/tex_term細胞中編碼acly的基因表達略高。

不難看出，在腫瘤存在的條件下，tex細胞在維持acly表達的同時下調了acss2的表達。

▲ 不同功能狀態t細胞的acss2和acly表達情況

為了進一步研究acss2和acly這兩個乙醯-coa合成酶的作用，kaech團隊採用基因敲除技術，探索了二者的功能。

她們發現，在腫瘤存在的情況下，acss2的缺失會削弱cd8陽性t細胞的活性，更容易分化成終末耗竭t細胞（tex_term）；而acly的缺失則會增強t細胞的功能，優先分化為祖細胞樣tex（tex_prog）細胞。

值得一提的是，對於car-t細胞而言，如果敲除acly，那麼car-t就不會進入耗竭狀態。由此看來，acss2和acly對t細胞的命運和功能有極大的影響。

▲ acss2或acly缺失的不同影響

接下來，kaech團隊要探索的就是acss2和acly合成的乙醯-coa，是否在其中發揮著重要作用。

通過給乙酸和葡萄糖做標記，kaech團隊發現，與teff細胞相比，tex細胞利用乙酸衍生乙醯-coa的產量減少。她們還發現，上述現象這並不是因為乙酸在體內的生物利用率或吸收率降低導致的，而是tex細胞從本質上限制了細胞核中來自乙酸的乙醯-coa。

簡單來說，tex細胞表現出更傾向於利用葡萄糖而非乙酸生成細胞核乙醯-coa。不難看出，acss2和acly決定了teff和tex細胞對乙酸和葡萄糖的選擇性利用。

▲ tex細胞限制了來自乙酸的乙醯-coa

從組蛋白的表觀遺傳組學數據來看，與teff細胞相比，tex細胞中全局h3k27和h3k9組蛋白乙醯化水平（h3k27ac和h3k9ac）有所下降。類似地，與tex_prog相比，tex_term細胞中h3k27ac和h3k9ac的總丰度較低。kaech團隊認為，這個現象表明葡萄糖不足以維持tex/tex_term細胞的核乙醯-coa水平。

此外，kaech團隊還發現，teff細胞的所有組蛋白乙醯化位點上都優先利用了乙酸來源的乙醯-coa，而tex細胞則更傾向於將葡萄糖作為其主要來源。在引入基因敲除實驗之後，kaech團隊發現，當cd8陽性t細胞從teff分化成tex細胞，或從tex_prog分化成tex_term細胞時，它們對組蛋白乙醯化的依賴從acss2轉變為acly，即從乙酸轉變為葡萄糖。

▲ acss2和acly分別調控teff和tex細胞中乙酸和葡萄糖介導的組蛋白乙醯化

看到此處，我估計大家心中肯定都有個疑問。

無論是acss2將乙酸轉化成乙醯-coa，還是acly將葡萄糖來源的檸檬酸轉化成乙醯-coa，最後都是乙醯-coa，為啥染色體的表觀遺傳學修飾差異這麼大呢？

kaech團隊深入揭示了背後的機制。原來與acss2和acly發生作用的組蛋白乙醯轉移酶不同，acss2與p300互作調節組蛋白乙醯化，而acly與kat2a互作調節組蛋白乙醯化。

正是這種細胞核內獨特的蛋白相互作用，將acss2通過乙酸合成的乙醯-coa，以及acly通過葡萄糖源性檸檬酸轉化的乙醯-coa，分別特異性地完成對特定基因位點的組蛋白完成乙醯化，最終特異性地調控與t細胞功能相關蛋白的表達。

▲ acss2（tex_prog）和acly（tex_term）通過乙醯化調節的基因

在研究的最後，kaech團隊探索了這一發現對免疫治療的影響。

她們發現，在腫瘤小鼠模型中，無論是過表達acss2，還是聯合pd-l1抑製劑，都會促進tex_prog細胞形成和細胞因子產生增加，以及有效控制腫瘤，並顯示出與免疫檢查點抑製劑的協同效果。此外，抑制acss2則會抑制免疫治療介導的抗腫瘤免疫反應。

值得注意的是，直接抑制acly可顯著提高活化cd8陽性t細胞中acss2的表達水平，並促進tex_prog細胞的形成。此外，無論是acly抑製劑（bms-303141）單獨治療，還是聯合免疫治療，都會促進腫瘤浸潤t細胞的積累。而且acly抑製劑治療也能有效抑制腫瘤生長，並以cd8陽性t細胞依賴的方式，與免疫治療發揮協同作用。