1982年，研究人員首次將NTRK 1 鑒定為致癌基因，但直到2015年，NTRK抑製劑才進入實際的研發。如今，NTRK基因已成為全球最火的抗癌靶點之一，因為這是目前在全球首個被發現的不區分癌種的可用藥基因，開啟了廣譜抗癌的新紀元，NTRK也成為所有癌症病友們都應該檢測的泛癌種「鑽石」靶點！
近期，《國際分子科學雜誌》上公布了不同類型癌症中的NTRK治療、回顧和未來展望，不僅強調NTRK融合基因檢測的關鍵臨床意義，並匯總了目前上市和在研的NTRK抑製劑在各種癌症中的臨床數據，給包含肺癌，腸癌，肉瘤，腦瘤等在內的實體及血液腫瘤患者帶來了新的生存希望！
全球三大NTRK抑製劑已上市！
針對這一靶點已上市的兩款靶向藥物拉羅替尼和恩曲替尼因臨床數據卓越，一問世就引起了巨大轟動，2022年，這兩款藥物也在病友們的期待中在中國獲批上市。自此無論是常見癌症還是罕見癌症，早期還是晚期，只要存在特定的「鑽石」突變NTRK，就可能通過這些廣譜抗癌藥重獲新生。目前這兩款藥物每年可以幫助成千上萬的人，很多NTRK融合癌症患者接受治療後重新回到了正常生活！
2018 年 11 月，拉羅替尼獲批用於治療成人和兒童人群的NTRK基因融合腫瘤。成為全球首款不限癌種的 TRK 抑製劑。三項關鍵臨床試驗，即 LOXO-TRK-14001 (NCT02122913)、SCOUT (NCT02637687) 和 NAVIGATE (NCT02576431)，共招募了 21 種不同癌症類型的 55 名符合條件的患者 ，結果顯示：客觀緩解率 (ORR) 為 75%。2021 年進行的一項最新分析涵蓋了總共 218 個樣本，客觀緩解率 (ORR)為 75%，其中完全緩解 (CR) 率為 22%，部分緩解 (PR) 率為 53%，16% 的病例病情穩定 (SD)。
2019 年 8 月，恩曲替尼獲批用於成人和兒童NTRK患者的治療，值得一提的是，恩曲替尼是一種多激酶抑製劑，除了阻斷TRK A、B 和 C 外，還能抑制ROS1和ALK。2019 年的四項試驗的整合分析包括 STARTRK-1、STARTRK-2 和 ALKA-372-001，共有 54 名 18 歲以上成年患者接受恩曲替尼治療。研究顯示 完全緩解率（CR）為 7%，部分緩解率（PR） 為 50%。
2024 年 6 月 13 日，FDA 加速批准能夠有效攻克一代藥物耐葯，效果更強的第二代的廣譜抗癌藥 repotrectinib上市，用於治療患有NTRK基因融合實體瘤的成人和 12 歲及以上的兒童患者，在 TRIDENT-1 研究 (NCT03093116) 的 1 期和 2 期中，有 40 例患者接受了 Repotrectinib 治療，客觀緩解率（ORR） 為 41%–62%。
除了以上3款已獲批的重磅藥物，中美多款NTRK抑製劑的臨床試驗均在國內開展，適應症囊括了初治與耐葯（化療耐葯/靶向治療耐葯）的實體瘤。
NTRK抑製劑的臨床試驗數據匯總
藥物 | 目標基因 | 相關試驗 | 發現 | 副作用 |
拉羅替尼 | TRKA/B/C | NCT02576431 | ORR 75% (95% CI 68–81) | 18% 3-4 級治療相關副作用 |
恩曲替尼 | TRKA/B/C，ROS1，ALK | ALKA-372-001 | ORR 57% | 10% 體重增加、12% 貧血、4% 中樞神經系統表現 |
瑞普替尼 | TRKA/B/C，ROS1，ALK | NCT03093116 | 總體緩解率 41–62% | 1 級中樞神經系統相關副作用 |
塞利替尼 | TRKA/B/C | NCT03215511 | / | / |
塔雷替尼 | TRKA/B/C，ALK | NCT04395677 | / | 胃腸道相關副作用——噁心、腹瀉、嘔吐 |
橫跨肺癌，腸癌，肉瘤等十大癌種！泛癌種NTRK抑製劑在各類癌症中的臨床匯總數據出爐
NTRK突變存在於幾乎所有類型的實體瘤。其中部分癌種檢出率很高，如在分泌性乳腺癌、唾液腺癌成年患者以及分泌性乳腺癌、嬰兒纖維肉瘤、先天性腎癌兒童患者中檢出率在75%以上；部分癌種檢出率較高，在甲狀腺癌、胃腸道間質瘤、神經膠質瘤及部分黑色素瘤患者中檢出率約為5%~25%；部分癌種，如在結直腸癌、胰腺癌、膽管癌、肺癌、肉瘤、腦瘤等癌種中也有檢出，檢出率相對較低，一般在1%~5%左右。NTRK抑製劑在靶向治療干預中的作用日益突出，因此識別這些融合基因至關重要。
在《國際分子科學雜誌》上公布的綜述文章中，匯總了橫跨肺癌，腸癌，肉瘤等十大癌種，泛癌種NTRK抑製劑在各類癌症中的臨床數據。
01
肺癌
在肺癌中，非小細胞肺癌 (NSCLC)，NTRK基因融合的發生率僅為 0.5%。然而，基因融合也可見於其他亞型，如神經內分泌癌和肺肉瘤樣腫瘤，此外， NTRK 1 和NTRK 2 在鱗狀細胞癌中表達更普遍。
一項20 例NTRK融合陽性肺癌患者的結果顯示：15 名可評估患者的 ORR 為 73%，PR 為 67%，疾病控制率為93%！基線時有 CNS 轉移的患者的 ORR 為 63%。在最近2023 年兩項臨床試驗中接受拉羅替尼治療的患者的 ctDNA 分析報告中，客觀緩解率（ORR）高達 83%，對於晚期肺癌患者來說，具有延長生存期的益處和良好的安全性!
02
結直腸癌
在約 0.7% 的結腸癌中，發現NTRK基因融合，尤其是NTRK 1 和NTRK 3。根據代號為 NAVIGATE 二期試驗的數據， NTRK在右側原發性結直腸腫瘤、RAS/RAF WT 狀態和 MSI 表型的女性患者中普遍存在，部分反應率為 30%。因此，在胃腸道惡性腫瘤患者中識別NTRK融合至關重要，特別是對於微衛星不穩定率高的患者。
03
中樞神經系統惡性腫瘤
一項研究確定了中樞神經系統 (CNS) 腫瘤中NTRK融合的詳細解剖分布，揭示了主要發生在半球區域（66.7%）。此外，在腦幹（9.5%）、小腦（7.1%）和視神經/鞍上區/深灰核（4.8%）中也觀察到了NTRK融合。 NTRK 2（11% 的 GBM）和NTRK 1（1% 的 GBM）融合的頻率超過NTRK 3。值得注意的是，第一代抑製劑已表現出穿過血腦屏障的能力，其中拉羅替尼對NTRK融合表現出顯著的特異性，對 CNS 腫瘤有顯著的療效。
04
甲狀腺癌
NTRK 1 基因TKD中的NTRK重排可能發生在甲狀腺癌中，尤其是甲狀腺乳頭狀癌。此外，在切爾諾貝利核事故後因輻射暴露而被診斷患有甲狀腺癌的患者中，約 14.5% 的患者存在 ETV- NTRK 3 融合。IRF2BP2- NTRK 3 出現在甲狀腺乳頭狀癌中。2023 年的一份報告綜合了三項拉羅替尼臨床試驗（NCT02576431、NCT02122913、NCT02637687），納入了 30 例融合陽性甲狀腺癌成年患者，客觀緩解率（ORR） 為 63%，其中完全緩解率（CR）高達53%。拉羅替尼在這項試驗中表現出快速持久的反應、延長的生存期和良好的安全性。
05
肉瘤
在軟組織肉瘤中，嬰兒纖維肉瘤和脂肪纖維瘤病樣神經腫瘤出現 ETV6- NTRK 3 融合和NTRK 1 基因重排的幾率非常高。
06
黑色素瘤
在黑色素瘤中，肢端和粘膜黑色素瘤是侵襲性亞型，NTRK融合在 Spitz 樣黑色素瘤中很常見，患病率為 21–29%，而皮膚或粘膜黑色素瘤的患病率不到 1%，肢端黑色素瘤的患病率為 2.5%，在轉移性非肢端皮膚黑色素瘤中的頻率約為 0.8%，在粘膜和旁粘膜黑色素瘤中的頻率約為 0.9%。
07
涎腺腫瘤
涎腺癌類別中最常見的融合變體是 ETV6- NTRK 3。
08
乳腺癌
NTRK 3- ETV6的融合主要與大約 90% 的罕見分泌性乳腺癌以及一組特定的三陰性乳腺癌亞型有關。此外，NTRK融合基因在特定的兒童惡性腫瘤中表現出明顯的流行率，例如先天性黑素細胞痣 (CMN) 和分泌性乳腺癌 (SBC)。無論腫瘤組織學如何，第一代抑製劑的治療反應都已顯示出顯著的療效，73% 的病例在 6 個月內觀察到 75% 的優異反應率，尤其是使用恩曲替尼。
福音！全球多款NTRK抑製劑遍地開花，中國多中心啟動招募！
總結一下，目前多款針對NTRK的藥物臨床證實效果顯著，並且都是廣譜抗癌藥物，對很多不同腫瘤都有效，因此需要提醒大家的是，即使是標準治療方案失敗，也可以嘗試進行基因檢測，一旦存在ALK,ROS1，NTRK1、NTRK2或者NTRK3基因融合，就可以嘗試這些特效的廣譜抗癌藥。好消息是，除了已登錄中國的2款「不限癌種」的傳奇抗癌藥，全球對於NTRK藥物的研發正在如火如荼的進行中，給更多的患者帶來新希望！
