Cell | 汪勝/程建軍/徐華強合作開發雙重靶向設計：一種新型多藥理藥物的化學信息學方法

引言

複雜中樞神經系統(CNS)疾病的有效治療需要具有多藥理學和多功能的藥物，然而設計這樣的藥物仍然是一個挑戰。

2024年3月28日，中國科學院分子細胞科學卓越創新中心汪勝研究組聯合上海科技大學iHuman研究所程建軍研究組，上海藥物所徐華強研究組共同在Cell 在線發表題為「Flexible scaffold-based cheminformatics approach for polypharmacological drug design」的研究論文，該研究提出了一種基於柔性支架的化學信息學方法(FSCA)，用於合理設計多藥理學藥物。

FSCA涉及使用不同的結合姿勢將柔性支架安裝到不同的受體上，例如IHCH-7179，它在5-HT_2AR處採用「彎曲」結合姿勢作為拮抗劑，在5-HT_1AR處採用「伸展」結合姿勢作為激動劑。IHCH-7179通過阻斷5-HT_2AR治療精神活性癥狀和激活5-HT_1AR緩解認知缺陷，在減輕小鼠認知缺陷和精神活性癥狀方面顯示出有希望的結果。通過分析胺能受體的結構，研究人員確定了兩個特徵基序，即「激動劑過濾器」和「構象塑造器」，它們決定了配體的結合姿態，並預測了胺能受體的活性。有了這些基序，FSCA可以應用於設計其他受體上的多藥理學配體。

中樞神經系統(CNS)疾病是複雜的，通常涉及多種危險因素和基因。因此，靶向多個靶點的藥物往往更有效，這突出了多藥理學對實現卓越療效的重要性例如，抗精神病藥物如氯氮平(Clozaril)和阿立哌唑(Abilify)通過與多個G蛋白偶聯受體(GPCRs)相互作用來發揮其治療作用。

在過去的十年中，已經確定了150多種不同的人類GPCR的結構，導致GPCR藥物發現活動的增加。基於結構的藥物設計(SBDD)和計算機虛擬對接是藥物發現的常用方法，但這些方法主要集中在單一靶點上，使得藥理學性質不可預測合理設計多藥理學配體必須考慮不同的激活和調節模式，每個受體可以結合一個混雜配體。雖然使用GPCR結構的前瞻性虛擬篩選已經成功，但預測配體的功能效應仍然具有挑戰性。

麥角酸二乙胺(LSD)和非典型抗精神病藥物提供了一個很好的例子，多藥理學和內在功效在多個靶點。LSD的麥角鹼環系統佔據保守的正位口袋，對氨基GPCR具有高親和力和多藥理學特徵。LSD是許多5-羥色胺受體的有效激動劑，特別是5-HT_2A受體，該受體主要在皮質錐體神經元中表達，激活後可引起幻覺。相反，具有5-HT_2AR拮抗活性的非典型抗精神病藥物通常用於治療精神病癥狀。氟苯基是許多非典型抗精神病藥物的特殊基團，為它們提供理想的多藥理學特徵和5 -羥色胺和多巴胺受體的拮抗劑活性。

痴呆症相關精神病(DRP)目前缺乏批准的藥物治療，用於治療這些疾病的非典型抗精神病藥物可導致認知功能顯著下降。然而，5-HT_1AR在調節應激、情緒和認知的大腦區域中高度表達，該受體的激動劑具有促進認知的作用和抗精神病作用。5-HT_1AR和5-HT_2AR的活性是許多5-羥色胺類致幻劑和非典型抗精神病葯的作用機制的基礎。鑒於此，抑制5-HT_2AR和激活5-HT_1AR的雙功能化合物具有潛在的協同治療作用。值得注意的是，通過Exscientia和Sumitomo Dainippon Pharma合作發現的DSP-0038目前正在進行臨床試驗，用於治療阿爾茨海默病相關精神病和痴呆症的行為/心理癥狀。然而，設計這樣的雙功能化合物仍然是一個重大的挑戰。

模式圖（Credit: Cell）

為了解決這一挑戰，作者引入了一種靈活的基於支架的化學信息學方法(FSCA)，該方法專門用於生成雙功能配體，同時靶向DRP和精神分裂症相關的5-HT_1AR和5-HT_2AR。FSCA首先識別受體對的激活和拮抗相關口袋。然後，它利用化學信息學來尋找能夠適應這些口袋的構象柔性支架。最後，通過計算對接和實驗驗證對得到的命中點進行了驗證。利用這種方法開發的IHCH-7179作為5-HT_1AR的平衡激動劑和5-HT_2AR的拮抗劑，在各種臨床前精神病和認知小鼠模型中顯示出顯著的療效。IHCH-7179可以作為一個模板來闡明化學型特異性識別的基礎，並指導未來的多藥理學藥物設計工作。

原文鏈接

https://www.cell.com/cell/abstract/S0092-8674(24)00237-X

責編|探索君

排版|探索君

文章來源|「iNature」

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