芳基烷基醚廣泛存在於天然產物和藥物分子中，是功能材料、香水和化妝品等重要結構組成。傳統製備芳基烷基醚主要通過Williamson方法合成(圖3.1)。
然而，在鹼存在下，叔烷基鹵化物傾向於經歷E2消除生成烯烴而不是生成芳基烷基醚。過渡金屬催化的C-O鍵形成是獲取芳基烷基醚的有效方法，Ullmann和Chan-Even-Lams偶聯反應廣泛用於合成芳醚，通常需要銅催化劑和強鹼。
同時，鈀催化C-O鍵形成也是合成芳基烷基醚的常用方法，Buchwald、Hartwig等已進行了深入研究。此外，光催化是近些年的熱點方向，目前已有報導通過光催化製備芳基烷基醚，但通常需要光敏催化劑，這些催化劑由過渡金屬製成，價格昂貴。SNAr反應操作簡便，反應條件溫和，是合成芳基烷基醚的常用策略。
但是目前大多數SNAr醚化方法的底物範圍僅限於帶有強吸電子基團和以鹵素為離去基團的芳烴，其離去基團有限。基於上述方法存在底物範圍有限、條件苛刻以及選擇性問題，發展無金屬催化且環境友好的芳醚合成方法是非常有必要的。
一直以來，化學家認為通過C-S鍵斷裂來構建C-O鍵是非常意義的研究，近些年已有文獻報導。例如HaruoMatsuyama小組以烷基(芳基)硫鹽為烷基化試劑與苯酚合成芳醚，反應可用於各類雜原子親核試劑和烷基化試劑，其中手性烷基試劑具有優異反應效果，並且底物範圍廣，但該方法不具有單一選擇性，親核試劑可同時被R1和R2烷基化(圖3.2)。
此外，碸是硫化學中的基本官能團，被廣泛用於有機合成中的底物或中間體。由於碸丰度高、化學性質穩定及結構多樣性，其在過渡金屬催化的交叉偶聯反應中常作為親電試劑。2021年，賈鐵錚等開發芳基甲基碸和醇在無金屬作用下的醚化方法(圖3.3)，其底物範圍廣，並有效地製備了兩種市售的抗結核藥物。
同時，DFT計算表明，醇鹽與芳基的親核加成形成自由基陰離子是化學選擇性的關鍵。通過碸製備芳醚化合物，拓展了硫化合物的應用範圍，並推動了芳醚合成方法的發展。
綜上，芳基硫化物合成芳醚的方法主要圍繞烷基(芳基)硫鹽以及碸等芳基硫類化合物作為反應底物，存在底物多樣性不足、選擇性差等問題。在本論文第二章中，我們實現了芳胺取代-SMe基的親核胺化反應，其反應條件簡單、高效。此外，在課題組之前的研究工作中，在溫和反應條件下，醇取代-OMe基的親核醚化反應。
基於此，我們思考醇的親核性明顯高於芳胺，在類似的反應條件下，醇是否也能取代-SMe基(圖3.4)。但該反應設計仍面臨一些挑戰：1)硫的電負性非常接近sp2雜化碳原子，C-S鍵沒有明顯的極化，C-S鍵的斷裂存在一定的困難；2)SR基會增加芳環的電子密度，導致-SMe基難以離去，從而抑制反應。接下來我們帶著疑問與挑戰開展本章工作。
結果與討論
反應條件優化
鹼的影響
本章工作進行之初，首先對反應條件進行優化，以2-甲硫基苄腈和異丙醇作為模板反應的底物，篩選反應效果最好的鹼。我們選擇叔丁醇鋰(LiOtBu)，叔丁醇鈉(NaOtBu)，叔丁醇鉀(KOtBu)，雙(三甲基硅基)氨基鉀(KHMDS)，氫氧化鉀(KOH)，甲醇鈉(NaOMe)為優化目標，具體實驗如表3.1。
叔丁醇類的鹼，如LiOtBu，NaOtBu和KOtBu(表3.1)，其中KOtBu的作用效果最好，原料能完全轉化，並獲得84%核磁產率。同時我們也嘗試了其他類鹼，比如在KHMDS的作用下，轉化率100%，但是卻只有23%的產率；KOH產率只有21%。實驗結果表明，KOtBu是作用效果最好的鹼。
反應溫度的影響
接下來對反應溫度進行優化(表3.2)。溫度設置從25-120℃，間隔為20℃，室溫25℃和40℃下，反應效果均不理想，轉化率只有38%和49%。溫度升高至80℃時，核磁產率可達到88%，分離產率為86%，為最佳反應溫度，繼續升高溫度，產率反而下降，表明溫度過高可能增加副反應發生。實驗結果表明，80℃為最佳反應溫度。
反應時間的影響
基於鹼和溫度的篩選結果，最後對反應時間進行優化(表3.3)。反應時間研究範圍為2h至18h，時間間隔為2h。實驗結果表明，反應16h和18h後，原料均能完全轉化，並且能達到80%以上的產率，相比而言，反應16h核磁產率最高(88%)，為最佳反應時間。
底物普適性研究
芳基硫醚類反應底物的拓展
通過對反應條件的優化，獲得最優反應條件：2-甲硫基苄腈(0.5mmol)，異丙醇(1.0mmol)，1，4-二氧六環(0.5mL)，叔丁醇鉀(1mmol)，80℃下反應16h。
基於最優反應條件，本章首先對芳基硫醚類底物進行研究(表3.4)，異丙醇(HOi-Pr)作為反應的醇底物。異丙醇與無任何修飾的2-甲硫基苯腈(3-3a)反應可獲得86%的分離收率。同時對苯環進行偶聯修飾，例如苯基(3-3b)，(3-甲氧基)苯基(3-3c)，(4-氯)苯基(3-3d)，其均能被異丙醇順利取代且以高收率獲得相應產物。
對於偶聯修飾雜環結構苯並呋喃(3-3e)和噻吩(3-3f)類底物，其與異丙醇反應分別能獲得68%和63%的產率。
此外，本章對氰基位置進行了研究，氰基在-SMe基4位(3-3g)也具有反應活性，在其基礎上進一步修飾延伸，例如吸電子基團三氟甲基(3-3h)，其可進一步降低苯環的電子云密度，並且與醇反應仍能獲得59%的產率。
本章也考察了萘環苯腈類底物，1-甲硫基萘腈(3-3i)和2-甲硫基萘腈(3-3j)與異丙醇反應的產率分別為93%和55%，二者的產率差別進一步驗證氰基位點的選擇性。
最後，對甲硫基脂肪鏈的長度和位置進行了研究，延長碳鏈，例如丙硫基苯腈和己硫基苯腈，其均能被異丙醇順利取代，二級硫醚基苯腈也能成功實現醚化反應。實驗結果表明，在該體系下，SR基的長度和位阻不影響反應效果。
醇類反應底物的拓展
基於對芳基硫醚類底物的考察，1-甲硫基萘腈和2-甲硫基苯腈具有最佳的反應效果。接下來研究醇的底物範圍，我們選擇1-甲硫基萘腈和2-甲硫基苯腈為底物(表3.5)。2-甲硫基苄腈與各類伯醇(3-3k~3-3n，3-3w)反應均能獲得較高的產率，同時表明該反應方法對炔基、烯基等具有良好的基團耐受性。
值得注意的是，1-甲硫基萘腈也能被伯醇(3-3o，3-3p)順利取代，同時也嘗試了芳基雜環醇，例如2-吡啶苄醇(3-3q)，能順利取代SMe基，並獲得78%的中等收率。仲醇(3-3r~3-3s)在此反應中也能獲得相應目標產物，但與伯醇相比，具有稍低的反應效率。
值得注意的是，大位阻叔醇(3-3t~3-3u)能與2-甲硫基萘腈反應，並獲得中等的反應效率。此外，在相同條件下，2-甲硫基萘腈能與叔醇發生反應(3-3v)，其反應效果不如1-甲硫基萘腈，只獲得44%的產率。
複雜天然產物醇類底物的拓展
通過對簡單醇的研究，伯、仲、叔醇均能順利取代-SMe基，並以良好的至中等的收率獲得目標產物。為了進一步驗證方法的通用性，接下來對手性醇、天然產物以及藥物相關醇等進行醚化研究(表3.6)。
在最優反應條件下，1-甲硫基苯腈與(+)-薄荷醇(3-3aa)反應效果良好，並且1-甲硫基萘腈(3-3ad)也能被其順利醚化。1-甲硫基萘腈可與具有胺基或醚基的醇反應，均已高收率獲得目標醚化產物(3-3ab-3-3ae)。此外，空間位阻較大的仲醇，如(−)-冰片醇(3-3af)和(+)-葑醇(3-3ag)有效地與1-甲硫基萘腈發生取代反應，產率分別為98%和93%。
基於天然產物醇的良好反應效果，進一步對複雜的天然產物醇進行醚化反應研究，例如甾體雌激素雌二醇(3-3ah)、治療精神病的藥物分子病奮乃靜(3-3ai)、甾體激素類藥物的重要基礎原料薯蕷皂苷素(3-3aj)和天然產物齊墩果酸衍生物(3-3ak)，均以良好的產率獲得芳基烷基醚產物。
克級放大反應
取250mL的耐壓反應管，放入一顆磁子，加入2-(甲硫基)苄腈(20mmol，3g)。然後將反應管移入充滿氮氣的手套箱中，依次加入KOt-Bu(40mmol,6.24g)、(+)-薄荷醇(40mmol)和1,4-二氧六環(20mL)。將反應瓶移出手套箱，反應混合物在80℃下反應16小時。
反應完成後，使反應混合物冷卻至室溫，用Et2O(20mL)稀釋，然後通過短硅膠柱過濾，過濾的有機相通過旋轉蒸發儀除去溶劑，粗產物通過硅膠快速柱色譜純化獲得目標產物(3.75g,73%)。
產物的應用轉化研究
基於放大反應合成芳醚產物，我們嘗試將官能團進一步應用轉化，其主要基於氰基官能團的轉化(圖3.4)。氰基可在銠催化劑的催化條件下，還原成H，得到高產率的還原產物7a。同時，氰基在DIBAL-H還原的條件下，轉化成醛基，並可獲得97%(7b)收率的轉化產物。
此外，氰基也可以轉化成羧基，在KOH/EtOH條件下，可獲得60%目標產物(7c)。氰基在格式試劑作用下轉化成酮，具有高效的轉化效果(7d)。官能團轉化結果表明我們醚化產物穩定，轉化應用範圍廣。
反應機理研究
為進一步闡明反應，接下來對機理進行研究。首先在醚化反應中添加自由基清除劑，驗證反應是否為自由基類型反應。在反應中分別加入1當量的TEMPO、BHT和1,1-二苯基乙烯三種自由基清除劑，最終均以略降低的產率獲得目標產物3-3a，反應沒有完全被抑制，說明反應不是自由基類型反應(圖3.5)。
此外通過添加苄基溴試劑以捕獲-SMe基，使用二溴甲烷作為內標，通過核磁(HNMR)檢測到苄基甲基硫醚的核磁產率為40%。由此，我們推測反應歷程屬於芳香親核SN2取代過程，親核試劑在鹼的作用下進攻SMe基，形成類似Meisenheimer中間體，隨後SMe基離去並被醇取代，得到目標產物，詳細的機理過程有待進一步研究。
實驗部分
實驗試劑
如無特殊說明，所有反應均在4mL反應瓶和氮氣氛圍下進行。KOt-Bu、KHMDS(1MinTHF)、LiOtBu、NaOtBu、KOH、NaOMe等鹼，無水1,4-二氧六環、超干溶劑以及部分醇試劑從安耐吉公司購買。所有硼酸試劑和部分醇底物從畢得醫藥公司購買。柱色譜分離純化所用的石油醚和乙酸乙酯從安耐吉公司購買。
分析方法
實驗所使用的核磁規格是400MHz(Bruker)，所有化合物的1HNMR和13CNMR光譜均在20oC下測試獲得。所有1HNMR譜都以TMS低場的百萬分之一(ppm)測量，並相對於TMS的信號(0.00ppm)進行測量。
耦合常數J以赫茲為單位報告。紅外光譜實驗數據通過BrukerTensor27測試獲得。高分辨質譜實驗數據通過WatersLCTPremier光譜儀測試獲得。薄層色譜硅膠板(TLC)型號60F254，通過紫外燈顯色對實驗進行跟蹤。
目標化合物3-3a~3-3ak合成實驗步驟
取4mL的乾燥反應瓶，放入一顆磁力攪拌子，稱量2-(甲硫基)苄腈(0.5mmol)，然後將小瓶移入充滿氮氣的手套箱中，向小瓶中依次稱量加入KOt-Bu(1mmol)、ROH(1mmol)和1,4-二氧六環(0.5mL)。將反應移出手套箱，並在80℃下反應16h。
反應完成後，使反應混合物冷卻至室溫，用Et2O(3mL)稀釋，然後通過硅膠過濾，用THF洗滌，通過旋轉蒸發儀除去溶劑獲得粗產物，最後通過硅膠快速柱色譜純化得到相應的目標產物。
原料化合物3-S1~3-S13合成實驗步驟
參考已報道的文獻合成製備的(圖3.6)。取乾燥的250mL圓底燒瓶，放入一顆中號的攪拌子，然後將燒瓶移入充滿氮氣的手套箱中，加入催化劑Pd(PPh3)4(50mg，0.043mmol)，移出手套箱，並紮上一個充滿氮氣的氣球。依次加入芳基溴(20mL，0.25MinDMF)，Na2CO3溶液(25mL，1M)和芳基硼酸溶液(5mL，1.1MinDMF)，80℃下並攪拌過夜。反應完成後冷卻至室溫，EtOAc(30mL)和1M鹽酸溶液(30mL)稀釋。
有機相用飽和NaCl溶液洗滌，經無水Na2SO4乾燥。旋轉蒸發儀除去溶劑，粗產物通過硅膠快速柱色譜法純化，PE/EtOAc為洗脫劑，最終獲得30-60%的產率。
硫甲基苯腈合成實驗步驟
原料參考已報道的文獻合成製備(圖3.7)。2-氟苄腈(10mmol)溶解在CH3CN(50mL)中，甲硫醇鈉(12mmol)溶液緩慢加入反應瓶中，反應混合物在60℃下攪拌過夜。反應完全後，加入去離子水(100mL)，產物從水中析出。
通過砂芯漏斗抽濾混合物，得到白色固體，使用二氯甲烷溶解固體並用無水硫酸鈉乾燥。通過旋轉蒸發儀除去溶劑，以54-99%的產率獲得目標產物。
本章小結
本章研究了無過渡金屬催化C-S鍵構建C-O鍵的醚化方法，反應條件為2-甲硫基苄腈(0.5mmol)，醇(1.0mmol)，1，4-Dioxane(0.5mL)，叔丁醇鉀(1mmol)，反應溫度為80℃，反應時間為16h。在溫和的反應條件下，該反應具有廣泛的芳基烷硫醚和醇底物範圍，叔醇與各種複雜結構醇類都能順利醚化。
苯腈衍生化底物反應結果表明，其底物範圍廣，基團容忍性好。此外，本方法能實現克級反應，且產率高，選擇性好，預計其將在不同的研究領域得到廣泛的應用。
