免疫療法已然成為人類對抗癌症新的希望，而CAR-T療法則是近年來最有前景的腫瘤免疫療法之一。這項技術在治療各種惡性腫瘤方面取得了巨大進展，已成功應用於多種血液惡性腫瘤的治療。
2022年12月12日，據《News Medical Life Sciences》報道稱，大奧蒙德街醫院和英國倫敦大學學院公布了基於鹼基編輯技術開發的通用型CAR-T細胞療法治療急性T淋巴細胞白血病（T-ALL）的早期臨床數據。
截圖源自《News Medical Life Sciences》官網
在此次試驗中，一名來自英國萊斯特的13歲女孩Alyssa作為世界首例，接受了鹼基編輯改造的CAR-T細胞療法。在治療28天後，她的病情得以緩解，並繼續接受骨髓移植恢復免疫系統功能。幸運的是，6個月後，這名患者的身體恢復狀況良好，已經檢測不到癌細胞了！
Alyssa於2021年被診斷出患有急性T淋巴細胞白血病，但在接受了化療和骨髓移植後又複發了。急性T淋巴細胞白血病佔到兒童白血病的70%以上，但是治療手段非常有限，主要以化療和造血幹細胞移植為主。
棘手的是，由於她體內癌變的T細胞，因此需要採用基因編輯改造CAR-T細胞來攻擊癌變的T細胞而不是彼此相互攻擊。
據官網消息稱，這是世界首例基於鹼基編輯的通用型細胞療法進入人體的臨床研究。此次Alyssa接受的試驗性療法稱之為 BE CAR7-T 細胞治療，這是一款三基因敲除的通用型 CD7 CAR-T細胞治療，其最大的突破點在於真正驗證了鹼基編輯可更精準更安全設計CAR-T細胞。
抗癌效果翻倍！對CAR-T療法「下功夫」多種改造，助力攻克實體瘤！
然而對於細胞免疫療法發展比較成熟的血液腫瘤來說，實體瘤才應該是抗癌的「主戰場」！雖說是主戰場，但是細胞免疫療法在廣闊的實體瘤領域發展可謂是捉襟見肘，舉步維艱。如2021年最新的全球癌症數據指出，約90%的癌症發病率都是由實體瘤引起，但關於實體瘤的細胞治療臨床試驗卻很少（實體瘤佔40%，且大部分處於早期階段）。由此可見，實體瘤仍然是細胞免疫治療的難點。
雖然對抗實體瘤的道路上存在多重困境，但近年來CAR-T療法在胃癌、肝癌、胰腺癌等領域都有著卓越的進步。國內外的學者更是針對CAR-T進行了多種改造，不斷地發現新靶點，以用於治療多種實體腫瘤。
今天無癌家園小編就給大家大致介紹下國內外學者對CAR-T療法「下功夫」進行的多種改造，讓大家了解醫學研究者們開發治療實體瘤的CAR-T產品相關的前沿研究，到底取得了哪些進展和突破。
基因轉入製備「超級CAR-T細胞」，抗癌效果翻4倍！
在2018年3月5日，CAR-T領域迎來一項重磅研究進展。國外的研究團隊成功地開發出新一代CAR-T，通過白介素7（IL-7）和趨化因子CCL19基因轉入CAR-T細胞製備出能夠有效殺傷腫瘤的「超級CAR-T細胞」，能夠讓患有腫瘤的小鼠幾乎100%生存！
上述的臨床前實驗的設想有幸在人體中得到實現！針對CAR-T細胞進入腫瘤組織困難、CAR-T細胞進入腫瘤組織後容易被其他免疫抑制性的分子或細胞所阻擋無法發揮作用等問題，我國的醫學研究者想到的辦法是讓CAR-T細胞同時分泌細胞因子和趨化因子。這些因子好比給CAR-T細胞配置了一個自帶的能量馬達，能夠增強CAR-T細胞進入腫瘤內部的能力。
2021年7月29日，國際知名雜誌《Journal of Hematology & Oncology》刊登了我國醫學研究者們的一項成功改造CAR-T技術的臨床研究，研究中提及的CAR-T產品選擇的靶點是glypican-3（GPC3，主要是肝癌）和mesothelin（MSLN，又稱為間皮素，可以應用於多種上皮癌症，比如惡性間皮瘤、胰腺癌、胃癌、卵巢癌等），為了使CAR-T細胞具有更強的進入腫瘤內部的能力，研究人員特地加裝了白介素7（IL-7）和趨化因子CCL19。
此次研究納入的是6例具有GPC3或MSLN表達的晚期肝細胞癌（HCC）、胰腺癌（PC）和卵巢癌（OC）患者。治療結果格外令人驚艷！
其中1例磷脂醯肌醇蛋白多糖-3（GPC3）表達的晚期肝癌患者接受了瘤內注射CAR-T治療，治療後肝臟病灶代謝基本消失。
更絕的是1例間皮素（MSLN）表達的晚期胰腺癌患者，接受的是靜脈回輸的CAR-T治療，治療後全身的病灶，基本都實現了代謝活性完全消失。
目前急招B細胞淋巴瘤、T細胞淋巴瘤、T細胞白血病（T-ALL）、急性淋巴細胞白血病、非霍奇金淋巴瘤、肝癌、胰腺癌、結直腸癌、間皮瘤、卵巢癌等癌種！
想要評估病情是否能夠接受CAR-T療法可將病理報告、治療經歷及出院小結等提交至無癌家園醫學部四零零六二六九九一六進行初步評估！
創新細胞免疫組合！利用mRNA疫苗提高CAR-T的療效
BioNTech公司開發的BNT211是靶向實體瘤的新一代CAR-T療法。它將靶向CLDN6抗原的CAR-T療法與表達CLDN6抗原的mRNA疫苗CARVac相結合。值得一提的是，在2022年ESMO大會上，研究人員將會公布BNT211的最新臨床試驗數據。
這項正在進行的臨床試驗是世界上首次利用 mRNA 疫苗來增強CAR-T 細胞功能的嘗試，也是第一個靶向CLDN6的細胞療法。
在這項試驗中，共納入了22例患者（其中21例患者可評估療效）。腫瘤指征包括睾丸癌（n=13）、卵巢癌（n=4）、子宮內膜癌（n=1）、輸卵管癌（n=1）、肉瘤（n=1）、胃癌（n=1）和1例腫瘤原發不明。
截止 2022年8月16日，對21例可評估患者的療效評估顯示，最佳總緩解率 為 33%，疾病控制率為 67%，其中1例完全緩解（CR）、6例部分緩解（PR）和7例患者病情穩定（SD）。這意味著，超過60%的患者病情控制穩定或顯著縮小30%以上，甚至完全消失！
特別值得一提的是，這款聯合療法的第2劑量組在睾丸癌伴有淋巴衰竭的患者中(n=7)顯示出了更強的抗癌效果，客觀緩解率高達57%，疾病控制率高達85%。
在收集研究數據時，1例先前接受過六線化療的睾丸癌患者仍處於持續的完全緩解狀態。研究人員指出，這是一例基線時腫瘤塊較大的患者，在CAR-T細胞治療6周後顯示出令人印象深刻的腫瘤消退，僅12周，肺部的轉移灶全部消失，評效達到完全緩解的狀態。
睾丸癌典型患者治療情況
綜上，BNT211臨床試驗結果初步證實，CLDN6 CAR-T細胞聯合CAR-T的RNA疫苗（CARVac）在劑量探索階段顯示出良好的安全性，並顯示出令人鼓舞的療效。mRNA疫苗（CARVac）可用於改善CAR-T細胞的抗腫瘤作用，為利用CAR-T細胞治療難治性實體瘤提供了一種新的策略。
突破！實體瘤新型CAR-T細胞只殺傷癌細胞，不傷正常組織
2022年3月21日，美國賓夕法尼亞大學佩雷爾曼醫學院的華人學者及其研究團隊發現了一種新的腫瘤抗原CDH17，它是從一種源自美洲駝的納米抗體中鑒定出來的腫瘤抗原。值得一提的是，CDH17在腫瘤組織和健康組織中都有表達，但靶向CDH17的CAR-T細胞僅僅殺傷癌細胞，並不會傷害正常組織，因為CDH17被隔離並隱藏在正常細胞之間。這項研究中更是有「CAR-T之父」Carl June參與其中！
這項研究的結果首次針對神經內分泌腫瘤中的 CDH17，表明腫瘤中的 CAR-T 細胞可接觸到一類新的腫瘤相關抗原，但與健康組織中的CAR-T細胞隔離。
總而言之，研究結果非常具有臨床參考價值，此研究表明，CDH17是神經內分泌腫瘤、胃腸道癌症和其他表達CDH17實體瘤的有潛力靶點，有望進一步作為過繼免疫治療進行開發。
瞄準實體瘤！國產CAR-T療法厚積薄發，火力全開！！
CAR-T療法用於實體瘤的關鍵點就是實體瘤靶點的選擇，目前目前臨床在研的CAR-T項目涉及的靶點分布情況，以2022年最新的全球癌症數據為例，主要集中在GPC3、Claudin18.2、MSLN、HER2、EGFR等熱門靶點上。
胃癌、胰腺癌：靶點Claudin18.2
作為國際上首個針對Claudin18.2的CAR-T細胞，CT041從2019年首次亮相就驚艷世界，其顯著的療效展現出對消化系統腫瘤的良好治療前景。
2022年5月9日，科濟葯業CAR-T細胞產品CT041治療消化系統腫瘤的研究結果發表在國際頂級期刊《Nature Medicine》雜誌上，這也算是首個發表於頂級學術期刊的迄今為止最大樣本量的CAR-T細胞治療實體瘤的臨床研究！
研究數據顯示
1. 所有患者的客觀緩解率達48.6%，疾病控制率達73%；所有胃癌患者總客觀緩解率為57.1%，疾病控制率達75.0%。
2. 既往接受至少2線治療失敗的胃癌患者：客觀緩解率為61.1%，疾病控制率為83.3%。
除此之外，還有多款靶向CLDN18.2的CAR-T細胞療法。例如，由傳奇生物研發的LB-1904，用於治療胃癌或者胰腺癌，目前已經進入臨床I期試驗。此外，我國還有多款針對Claudin18.2的臨床試驗正在進行臨床試驗招募中。
肝癌：靶點GPC3（磷脂醯肌醇蛋白多糖3）
2022年8月18日，科濟葯業宣布，《Frontiers in Immunology》雜誌上發表了關於其自主研發的靶向GPC3的CAR-T細胞候選產品CT011治療晚期肝細胞癌的長期生存案例報告。
此項研究報道了1名晚期肝細胞癌患者在接受GPC3 CAR-T細胞與索拉非尼聯合治療後獲得了完全緩解（CR）和長期生存。
這是一名患有乙型肝炎病毒（HBV）相關肝細胞癌的60歲男性，CT011聯合索拉非尼治療耐受性良好。患者從第3個月開始達到部分緩解（PR），並在第一個 CT011 輸注周期後的第12個月達到完全緩解。腫瘤超過36個月（超3年）沒有進展，在第一次輸注後保持完全緩解狀態超過24個月。
結直腸癌：靶點GCC/GUCY2C
2022年4月19日，上海斯丹賽生物宣布，其開發的實體瘤CAR-T產品GCC19CART被美國食品和藥物管理局（FDA）授予快速通道資格。
在ASGCT會議上，斯丹賽介紹了關於21例患者的最新臨床數據，其中13患者以1級劑量(1x106 cells/kg)入組，8名患者以2級劑量(2x106cells/kg)入組。根據實體腫瘤療效評價標準（RECIST1.1），1級劑量組客觀緩解率(ORR)為15.4%(2/13)，2級劑量組客觀緩解率為50%(4/8)。
除了靶點GCC外，結直腸癌另外一個有效靶點GUCY2C也是近期研究熱門，中國有一項針對7名患者的小型 CAR-T 研究，以結腸癌標誌物GUCY2C為靶點。該研究發現，2~3 例患者出現部分緩解和疾病穩定。
間皮瘤、卵巢癌、胰腺癌：靶點MSLN
2021年11月，來自美國的醫學研究者們發布了一項CAR-T聯合PD-1抑製劑的臨床試驗的I期結果在知名《Cancer Discovery》雜誌上，主要闡述了以間皮素為靶點的自體CAR-T細胞與帕博利珠單抗（pembrolizumab，商品名Keytruda）聯用治療惡性胸膜間皮瘤（MPM）的臨床療效。
間皮素高表達於多種腫瘤組織，比如胰腺癌、卵巢癌、乳腺癌、子宮內膜癌、前列腺癌以及膽管癌等(圖片來源 PNAS)
在此項臨試驗中，共納入27例患有胸腔腫瘤的患者接受治療，其中轉移性肺腺癌1例，轉移性乳腺癌1例，其餘均為惡性胸膜間皮瘤患者。
27例患者中，有23例惡性胸膜間皮瘤患者在CAR-T治療前進行環磷醯胺預處理，其中有18例患者接受CAR-T聯合pembrolizumab治療，5例僅接受CAR-T治療。值得一提的是，所有患者均接受過一輪既往治療，33%的患者接受過≥3輪的既往治療。
需要指出的是，惡性胸膜間皮瘤是一種PD-L1表達及腫瘤突變負荷均較低的惡性腫瘤，前期的臨床試驗也證明患者不能受益於PD-1/PD-L1免疫抑製劑的單葯治療。
入組的患者從確診到接受CAR-T治療平均間隔6.1個月，從CAR-T治療到開始帕博利珠單抗治療平均間隔6周。令人驚喜的是，在3×105~6×107/kg的CAR-T劑量範圍內，研究人員並沒有發現劑量限制性毒性。沒有患者出現二級以上細胞因子風暴、神經系統毒性、及脫靶導致的副作用。
在確保安全性和持續性良好的細胞製品的前提下，臨床效果也讓人格外驚艷！
23例接受治療的惡性胸膜間皮瘤患者中，CAR-T治療後的中位生存期為17.7個月，一年存活率為74%。而在18名接受了CAR-T+帕博利珠單抗聯合治療的患者中，中位生存期達到了23.9個月，一年存活率為83%。
更驚人的發現是，靶向間皮素的CAR-T療法有望在惡性胸膜間皮瘤患者中實現長期的疾病緩解。在治療後第4~6周的影像檢查中（n=16），有12.5%的患者的療效達到了部分緩解，56.3%的患者為疾病穩定。在疾病穩定或部分緩解的患者中，有8名患者能夠維持疾病狀態超過6個月。
靶向MSLN（間皮素）的CAR-T細胞療法及CAR-NK療法臨床試驗正在招募患者，有意向的間皮瘤患者及其他實體瘤患者可通過無癌家園醫學部提交病理報告、治療經歷及住院小結等資料初步評估是否可以採用此療法。
任重道遠，CAR-T療法將為更多實體瘤患者帶來新的希望！
在國際知名刊物《柳葉刀-血液病學》上近期刊登了一篇關於CAR-T細胞療法的開發和臨床應用的十年歷程。其中闡述道，截至2021年11月15日，中國已有714項CAR-T細胞療法的臨床研究註冊，其中ClinicalTrials.gov 510項、中國臨床試驗登記研究204項。
中國CAR-T細胞療法的IND數量不斷增加，已有32家公司的73個CAR-T細胞產品提交IND申請，36個獲得默示許可進入臨床試驗，其中急性淋巴細胞白血病和非霍奇金淋巴瘤是最常見適應症之一。
其中，國內研發的傳奇生物的西達基奧侖賽、斯丹賽生物的GCC19CART、科濟葯業的Claudin18.2 CAR-T都達到全球領先水平。此外，還有多公司在布局新一代CAR-T以及異體CAR-T技術，初步數據優異，有望獲得全球市場。
2021年我國迎來了細胞免疫治療的元年，作為先鋒的CAR-T療法，是未來發展方向之一。CAR-T療法主要在於改造T細胞來使其識別腫瘤細胞的特殊靶點，理論上，可以有無數種針對不同靶點的CAR-T療法，這意味著蘊含著無限可能。
希望不久的將來，能夠在國內外醫學科研工作者的努力下，降低細胞療法毒副作用，降低價格，突破實體瘤的瓶頸，讓越來越多的晚期癌症患者獲益！
本文為無癌家園原創
