胰腺癌被稱為「癌中之王」，患者預後通常較差，是全球癌症相關死亡的主要原因之一。對於可切除和交界可切除胰腺癌，手術切除仍然是胰腺癌根治的主要策略之一。既往的研究表明，輔助化療可改善胰腺癌術後患者的生存獲益。
在輔助化療的方案選擇上，PRODIGE 24/CCTG PA6臨床試驗表明，對比吉西他濱單藥方案，5-FU+LV+伊立替康+奧沙利鉑（mFOLFIRINOX）方案可顯著改善患者的中位無病生存期（中位DFS，21.6個月 vs. 12.8個月，P<0.0001）和中位總生存期（中位OS，54.4個月 vs. 35.0個月，P=0.003）。基於該研究的結果，mFOLFIRINOX方案已成為各大指南針對胰腺癌患者術後輔助治療的首選推薦方案。近日，研究者於JAMA Oncology（IF：33.006）發布了該試驗的5年最終分析結果¹，醫脈通編輯整理如下。
研究背景
CONKO-001和ESPAC-4等試驗表明，對於胰腺癌術後患者，輔助化療在生存獲益改善方面不可或缺。多中心、隨機、III期PRODIGE 24/CCTG PA6臨床試驗評估了mFOLFIRINOX方案在胰腺癌術後患者中的應用，其3年分析表明，中位隨訪33.6個月時，mFOLFIRINOX組患者的DFS和OS表現均顯著優於吉西他濱組，患者3年DFS分別為39.7%和21.4%，3年OS分別為63.4%和48.6%。在經過更長時間的隨訪後，研究者公布了該研究的5年分析結果，並分析了患者OS的預後相關因素。
研究設計
PRODIGE 24/CCTG PA6研究開展於法國和加拿大的77家醫院，主要的納入標準為年齡18-79歲、無轉移性疾病、世界衛生組織體能狀態評分為0-1分且肝腎臟功能良好的胰腺導管癌患者，患者需要在隨機分組前12周內完成R0或R1切除。患者隨機（1:1）接受mFOLFIRINOX（奧沙利鉑85 mg/m²；亞葉酸鈣400 mg/m²；伊立替康150-180 mg/m²；氟尿嘧啶2400 mg/m²，q14d，共12周期）輔助治療或吉西他濱（1000 mg/m²，d1、d8和d15，q28d，共6周期）輔助治療。研究的主要終點為DFS，次要終點包括OS、無轉移生存期、腫瘤特異性生存期和安全性。
研究結果
2012年4月16日至2016年10月3日，研究共納入493例患者，其中mFOLFIRINOX組247例；吉西他濱組246例，研究的分組情況如圖1所示²。
圖1 患者隨機分組情況
除mFOLFIRINOX組淋巴血管侵犯率更高（73.7% vs. 63.1%；P=0.02）以外，兩組間患者基線特徵無顯著差異。（95%CI，67.1-73.9），截至2021年6月28日，mFOLFIRINOX組和吉西他濱組的中位治療時間分別為24.6周和24.0周。
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生存分析
中位隨訪69.7個月後，意向治療（ITT）人群中有367例患者出現疾病進展。如圖2所示，mFOLFIRINOX組和吉西他濱組的中位DFS分別為21.4個月和12.8個月（分層HR=0.66；95%C，0.54-0.82；P＜0.001），兩組患者的5年DFS率分別為26.1%（95%CI，20.5%-32.1%）和19.0%（95%CI，14.3%-24.3%）。
圖2 患者DFS表現
如圖3所示，mFOLFIRINOX組和吉西他濱組的中位OS分別為53.5個月和35.5個月（分層HR=0.68；95%CI，0.54-0.85；P＜0.001），兩組患者的5年OS率分別為43.2%（95%CI，36.5%-49.7%）和31.4%（95%CI，25.5%-37.5%）。
圖3 患者OS表現
如圖4所示，亞組分析未發現治療策略對OS的影響存在異質性。
圖4 OS亞組分析
兩組患者的無轉移生存期和腫瘤特異性生存期同樣差異顯著，mFOLFIRINOX組和吉西他濱組的中位無轉移生存期分別為29.4個月和17.7個月（分層HR=0.64；95%C，0.52-0.80；P＜0.001；圖5左），中位腫瘤特異性生存期分別為54.7個月和36.6個月（分層HR=0.65；95%C，0.51-0.82；P＜0.001；圖5右）。
圖5 患者無轉移生存期（左）和腫瘤特異性生存期（右）分析
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OS預後相關因素分析
單變數分析顯示，與患者OS改善存在顯著相關性的預後因素包括：患者接受mFOLFIRINOX治療、腫瘤位置位於胰體/胰尾、腫瘤分化良好、腫瘤為pT1-2期、腫瘤為pN0、腫瘤分期較低（I、IIA和IIB）、淋巴結陽性率較低（0.0-0.20或0.20-0.40）、R0切除以及未切除靜脈。
如表1，多變數分析顯示，與患者OS改善存在顯著相關性的預後因素包括：患者接受mFOLFIRINOX治療、醫院納入的患者數≥10例、患者年齡＜70歲、腫瘤分化良好和腫瘤分期較低。
表1 OS預後因素的多變數分析
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安全性分析
安全性分析與既往報道²一致，既往報道顯示，mFOLFIRINOX組和吉西他濱組的3-4級不良事件發生率分別為75.9%和52.9%，其中4級不良事件發生率分別為12.2%和12.0%（表2）。mFOLFIRINOX方案的安全性低于吉西他濱，但總體可控，經長期隨訪後仍未發現新的安全性信號。
表2 安全性分析
研究結論
PRODIGE 24/CCTG PA6試驗的最終分析表明，與吉西他濱方案相比，mFOLFIRINOX輔助化療顯著延長了胰腺導管癌患者的DFS、OS、無轉移生存期和腫瘤特異性生存期，且安全性可控，這些結果支持了mFOLFIRINOX方案作為胰腺導管癌患者標準輔助治療的可靠性。此外，研究分析了影響胰腺導管癌患者OS的相關因素，為確定腫瘤分子特徵，以更好地選擇化療方案提供了助力。
參考文獻
1. Conroy T, Castan F, Lopez A, et al. Five-Year Outcomes of FOLFIRINOX vs Gemcitabine as Adjuvant Therapy for Pancreatic Cancer: A Randomized Clinical Trial. JAMA Oncol. 2022;e223829. doi:10.1001/jamaoncol.2022.3829
2. Conroy T, Hammel P, Hebbar M, et al. FOLFIRINOX or Gemcitabine as Adjuvant Therapy for Pancreatic Cancer. N Engl J Med. 2018;379(25):2395-2406. doi:10.1056/NEJMoa1809775
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