文丨Dr.Lyo
在紅細胞和淋巴細胞等各種血細胞中，包括巨噬細胞和中性粒細胞在內的吞噬細胞被認為是進化上最古老的血細胞，因為吞噬細胞可以在任何動物中找到，包括形態上非常簡單的多細胞生物，如海綿。由此推測，進化的初始血細胞在動物的共同祖先中以吞噬細胞的形式出現，並且在進化過程中從原始吞噬細胞進化出了各種非吞噬細胞譜系。基於每個譜系都是從祖先的吞噬細胞進化而來，那麼這些譜系祖細胞中吞噬細胞潛力的保留是系統發育過程的遺迹，已經發現小鼠、鯊魚、硬骨魚和青蛙的血小板、紅細胞和B細胞都具有吞噬潛力。
然而，這種推測並非基於遺傳證據，仍然有可能認為不同物種的吞噬細胞具有不同的起源。此外，最初的血細胞是如何進化的還有待澄清：古代動物是單獨開發了吞噬細胞的從頭程序，還是從祖先的單細胞生物那裡繼承了一個關鍵程序？
近日，日本京都大學Hiroshi Kawamoto團隊在Blood期刊上發表題為 Tracing the evolutionary history of blood cells to the unicellular ancestor of animals 的文章，比較各種動物和單細胞生物的吞噬細胞和非吞噬細胞的基因表達譜，發現其吞噬細胞在轉錄上相似，共享CEBPa及其同源物驅動的吞噬程序。在小鼠中，通過Polycomb來抑制CEBPa來維持非吞噬細胞譜系細胞的功能。這些發現表明由CEBPa驅動的單細胞生物程序，在整個進化過程中也在各種動物物種的吞噬細胞中無縫遺傳。
研究團隊首先比較了小鼠、被囊動物、海綿和一種單細胞生物（Capsaspora），四個物種的不同譜系或階段細胞的基因表達譜。在無脊椎動物中，被囊動物屬於脊索動物，與脊椎動物接近，而海綿是動物最古老，離脊椎動物最遠。發現在血細胞中，巨噬細胞與Capsaspora比非吞噬細胞和嗜中性粒細胞更相似。由於肝細胞、成纖維細胞和脂肪細胞也具有吞噬潛能，因此這3種細胞與巨噬細胞歸類於吞噬細胞，發現吞噬細胞都與Capsasapora具有高度相似性。在檢查小鼠各種細胞譜系與Capsaspora共享的高表達基因，發現巨噬細胞與Capsaspora共享更多的是溶酶體相關基因。
進一步，作者試圖揭示哪些轉錄因子（TF）在Capsaspora和小鼠吞噬細胞中起著關鍵的作用。發現在4個物種中有62個TFs是保守的，而CEBPα是Capsaspora和小鼠巨噬細胞中唯一高表達的TF。CEBPα在Capsaspora處於絲狀或囊性階段的表達高於聚集階段，而PLA2G15（一種溶酶體蛋白，在宿主防禦和人類吞噬細胞的胞吐作用中發揮作用）就是也在絲狀和囊性階段的高表達，表明PLA2G15表達的CEBPα驅動的吞噬程序在單細胞和脊椎動物中是保守的。此外，在被囊和海綿吞噬細胞中也高度表達CEBPα同源物。
在小鼠血細胞中，CEBPα充當吞噬細胞或骨髓細胞的主要調節因子，即具有將非吞噬譜系祖細胞轉化為髓細胞的潛力，這意味著CEBPα必須被嚴格抑制以維持非吞噬細胞特性。作者最後發現Polycomb（多梳複合物，主要的表觀遺傳抑制因子之一）通常抑制各種非吞噬細胞譜系細胞中的CEBPα，發揮抑制吞噬細胞程序的作用。敲出Polycomb中的Ring1a/b，可以將非吞噬細胞譜系細胞轉化為吞噬細胞，但過表達並未將吞噬細胞轉化為非吞噬細胞譜系細胞，表明Polycomb只在維持非吞噬細胞譜系中起作用。
總而言之，本研究提供了動物界血細胞起源的深入了解，其中動物祖先中的初級吞噬細胞是通過激活從單細胞生物繼承的CEBPα驅動的吞噬程序而產生的，並闡明Polycomb介導的CEBPα表觀遺傳抑制，是維持脊椎動物造血中的非吞噬譜系細胞功能的分子機制。
原文鏈接：
https://doi.org/10.1182/blood.2022016286
製版人：十一
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