「置頂公眾號」獲取最有價值行業趨勢信息
諾華用於治療脊髓性肌萎縮症（SMA）的基因療法Zolgensma在其剛剛面世時，不僅因為其史上最貴价格引發熱議，其「一次性」的治療方式也備受行業關注，如今，又有一家公司宣稱一針注射，就可以永久預防心血管疾病。
近日，Verve Therapeutics公司宣布，其開發的基因編輯療法VERVE-101在紐西蘭完成了雜合子家族性高膽固醇血症（HeFH）首例患者給葯，在該項臨床試驗中，Verve公司將在40名HeFH患者中檢驗VERVE-101的安全性和療效，預計在明年會獲得試驗的初步臨床數據，《麻省理工科技評論》的文章指出，這一重要進展預示著使用基因編輯技術預防心血管疾病這一全球「頭號殺手」的未來。
根據Verve Therapeutics方面介紹，VERVE-101是一種新型的研究性基因編輯藥物，也是一種單療程即一次性的治療方式，旨在通過脂質納米顆粒（LNP）遞送的鹼基編輯技術（Base Editing）永久關閉肝臟中PCSK9基因的表達，從而降低低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C），實現對包括HeFH在內的心血管疾病的預防和治療。需要特別指出的是，與基因療法中常用的病毒載體不同，LNP遞送的單鹼基編輯療法只在人體中短暫存在，進一步降低了單鹼基編輯的脫靶風險。
VERVE-101的臨床研究進展（圖片來源：Verve Therapeutics官網）
Verve Therapeutics創始人兼CEO、著名心臟病專家Sekar Kathiresan表示：「VERVE-101是一種一流的基因編輯藥物，通過對肝臟細胞DNA進行一次修改，從而永久關閉致病基因。第一次使用這種藥物進行人體臨床試驗，是Verve Therapeutics公司和基因編輯領域的一重大成就，VERVE-101的臨床前數據表明，VERVE-101有可能為包括HeFH等疾病患者提供改變遊戲規則的治療選擇，將傳統的慢性護理模式轉變為單療程、終生的治療解決方案。」
LDL-C也被稱為「壞」膽固醇，這些壞膽固醇在血管中不斷積累，最終讓血液難以流入心臟，後果便是高血壓及心臟供氧困難，是引發動脈硬化、心血管疾病、中風等疾病的重要罪魁禍首，雖然飲食控制和鍛煉能夠有效降低LDL-C水平，但是大多數人無法持久地嚴格遵循這種生活方式。雖然已經有口服的他汀類藥物，以及每周、每月、甚至半年注射一次的創新療法問世，但是創新療法尚未普及，用藥依從性是心血管疾病防治的另一重大挑戰。
此外，另有研究表明，PCSK9基因表達的PCSK9蛋白能夠與肝細胞表面的LDL受體（LDL-R）結合，使LDL-R降解，從而升高血漿中低密度脂蛋白膽固醇水平。降低PCSK9基因的表達或抑制PCSK9蛋白與LDL-R的結合，就能降低血漿中低密度脂蛋白膽固醇水平，從而預防心血管疾病的發生。
在此前舉行的在國際幹細胞研究學會上，Verve Therapeutics曾宣布，在給14隻猴子做了基因編輯工具的靜脈注射後的兩周後，猴子肝細胞中的PCSK9基因表達下降了67%，血液中PCSK9蛋白下降89％，而「壞膽固醇」水平下降61％。實驗結束後超過6個月，治療水平依然保持很好，基因編輯療法中最擔心的脫靶效應和毒性作用並沒有出現。這是預防和治療心血管疾病的基因編輯療法首次在靈長類動物身上試驗成功，從某種層面上講，該研究意味著一勞永逸地降低低密度脂蛋白膽固醇、預防心血管疾病的夢想將會實現。
但要想取代現有已推出的療法，Verve Therapeutics的VERVE-101還面臨著激烈的競爭。
比如製藥巨頭安進用10餘年的時間推出的抑制PCSK9表達的靶向藥物依洛尤單抗，一項納入27564名患者的心血管結局研究（FOURIER)結果顯示，依洛尤單抗在他汀基礎上進一步降低低密度脂蛋白LDL-C水平平均達59%，心血管事件風險降低15%，心梗事件風險降低27%，卒中發生風險降低21%，冠狀動脈血運重建術風險降低22%。總體而言，作為一款具有開創性的降膽固醇藥物，依洛尤單抗可顯著降低心血管疾病患者LDL-C水平，從而降低心肌梗死和卒中風險。
再如Medicines公司（2019年被諾華收購）的inclisiran（一款靶向於PCSK9 mRNA的siRNA藥物），其此前公布的首個關鍵性III期研究數據顯示，一年兩次皮下注射給葯300mg全部達到主要和次要終點、耐受性和安全性均良好。
此外，很多專家也不看好VERVE-101，他們認為，不管是他汀類藥物還是PCSK9抑製劑，都已被證明安全有效，很難想像在一些貧窮的國家和地區，人們會選擇使用基因編輯藥物，而不是其他更廉價的藥物。因此，外界認為，Verve的基因療法即使有效，也很難有市場，在未來也很難得到廣泛應用，而且患者和醫生也應該對基因療法保持警惕。
不過，這並未影響Verve Therapeutics對VERVE-101的看好，其認為，目前現有的藥物，都是在基因轉錄後（例如siRNA藥物）或表達後（例如PCSK9的單抗）起作用，都是治標不治本，需要長期服用藥物或注射，而通過基因編輯，在DNA層面治療，就能實現一次性注射，永久防止心血管疾病，既解除了長期用藥帶來的負擔，還能節省治療費用。
文 | 生物世界 醫谷
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