人類發展史就是一部與傳染病鬥爭的歷史。鼠疫、瘧疾、流感、霍亂……每一次重大傳染病都是一場浩劫。直到疫苗出現，人類才掌握了與傳染病鬥爭的主動權。歷史上，很少有一款疫苗的研發，能像新型冠狀病毒疫苗這樣受到全世界矚目。
兩年半前，我們還深陷病毒突然襲來的無助和恐懼。如今，世界衛生組織已將11款疫苗列入「緊急使用清單」，成為人類抗擊疫情的有力武器。讓國人驕傲的是，在這份清單中，不乏中國疫苗的身影——「國家隊」國葯集團中國生物技術股份有限公司一馬當先，其研發的滅活疫苗成為全球首個獲得世衛組織緊急使用授權的非西方國家新冠疫苗，也是第6款獲得世衛組織安全性、有效性和質量驗證的新冠疫苗。
這款疫苗的主要設計者之一是中國生物首席科學家張雲濤。30多年來，他深耕生物製藥領域，致力於為國人構築起堅固的健康防線，推動中國疫苗在世界舞台上綻放風采。前不久，北京市委宣傳部、市科協等部門組織遴選的2022年北京「最美科技工作者」名單揭曉，張雲濤名列其中。
新冠疫情仍在肆虐，面對榮譽，張雲濤絲毫不敢鬆懈。懷揣著責任與使命，他帶領團隊正日夜兼程地繼續與病毒賽跑，推動著奧密克戎株新冠疫苗的臨床研究。
創造奇蹟
2019年年底，一場突如其來的新冠疫情，打破了人們歡度佳節的喜悅氛圍。對於張雲濤和同事們來說，一場與病毒較量的持久戰就此拉開了序幕。
「我們診斷團隊對病毒進行測序之後，發現這個病毒不在已知的4種冠狀病毒之列。初步判斷，這可能是一個新發的傳染病體系，所以在疫情初期，我們就決定要做疫苗研發。」張雲濤回憶。
張雲濤
事實上，這並不是一個常規之舉。雖然人們普遍認為，疫苗是對付陌生「入侵者」的終極武器，但科研人員往往都是在疾病流行之後再進行疫苗研製。作為一種創造性產品，疫苗的研製風險極大。對此，業內有一個所謂的「雙十規律」，即搞成一個疫苗，需投資10億，耗時10年。對付這初來乍到的「入侵者」，成功的把握有多大？
「一個能夠引發傳染病的新病毒對人類的危害，不亞於一次『世界大戰』。中國是大國，人口多，我們必須要有自己的疫苗！」張雲濤和團隊迎難而上。
那個春節，張雲濤是在戰鬥中度過的。「年前在科技部開了一周的會，大年三十的晚上，我們還在對疫苗進行論證。」論證的焦點之一是，新冠疫苗究竟該走哪條技術路線？張雲濤解釋，任何一種疫苗的研發基礎，都是獲得能夠刺激人體產生免疫記憶的免疫原。所謂不同的技術路線指的就是獲取免疫原的不同方法。
以新冠疫苗為例，滅活疫苗，是把全病毒滅活後獲得免疫原。基因重組疫苗，是取出新冠病毒外膜上的一部分S蛋白基因，將其插到載體上後在體外實現大量繁殖。腺病毒載體疫苗，是把目的基因片段取出來，插進一個活載體上；活載體進入體內在細胞中繁殖後，產生的腺病毒裡面自然就涵蓋了相應片段的免疫原。mRNA疫苗，是把S蛋白一部分的mRNA序列注射到體內，讓人體成為一個「疫苗工廠」，自己產生免疫原。減毒活疫苗，是通過現代生物學手段減弱毒株的毒性後，使其能夠穩定地傳代，通過模擬自然感染的過程來防治疾病。
在所有的技術路線中，滅活疫苗是傳統疫苗，技術和工藝成熟、質量可控、安全性好，目前仍然是疫苗市場的主力。嬰兒出生後接種的疫苗都是滅活疫苗。因此，滅活疫苗也成了科研團隊研製的重點。
目標明確，迅速行動。中國生物所轄的北京、武漢兩大生物製品研究所立即開啟了背對背研發。「使用同樣的原材料和調料，不同人做出來的菜，味道可能是不一樣的。疫苗也是如此，團隊對疫苗的不同理解、不同的研發積累，導致他們做出來的疫苗產品也會有所差異。」張雲濤說，兩個團隊進行背對背研究，為的就是增加「雙保險」。
然而，技術成熟，並不意味著這一定是條坦途。
滅活疫苗研發的一大風險是抗體依賴增強效應（ADE效應），這是困擾呼吸道滅活疫苗研發的一大難題。張雲濤解釋，ADE效應指的是在疫苗進入人體後，產生的抗體有可能會加速病毒的感染。這在歷史上有血的教訓。不過，一個積極信號給了他們信心。當時，中國生物提出，通過採集康復者血漿製成特異性免疫球蛋白，用於重症病人的搶救。監測發現，接受這種治療後的病人並未出現加速感染的現象。「從我們的技術積累來判斷，如果治療中沒有出現ADE效應，說明新冠滅活疫苗的研發從理論上是行得通的。」
還有許多困難是前所未有的。
從研發初始，中國生物就明確，生產車間的建設要與實驗室研究同步。只有這樣，才能保證疫苗研發成功後第一時間就能投入生產。生產一般的疫苗，車間只需要滿足藥品生產質量管理規範（GMP標準）即可；生產新冠病毒滅活疫苗，則必須達到生物安全防護三級（P3）標準。而此前，我國還從未擁有過P3生產車間。
建一個P3車間，投資上10億，如果疫苗研發不成功，豈不是打了水漂？但在張雲濤和團隊看來，這是個挑戰，也是個機會。「車間即使建好了用不上，也算是給國家補了短板。」沒有建設標準，那就自己定標準。憑著破釜沉舟的精神，北京生物製品研究所僅用60天時間，就建成了中國，也是世界上的第一個新冠病毒疫苗生產車間，創造了奇蹟。
讓張雲濤驕傲的是，這個標準最終成為國家標準，為疫苗的規模化生產奠定了基礎。
滅活疫苗研發流程
以身試苗
疫苗的研發，困難很多；但大家最怕的不是困難，而是沒有時間。
「說實話，有段時間我是很崩潰的，心理負擔很重。」張雲濤坦言，自己管科研這麼多年，第一次承受這麼大的壓力。面對肆虐的疫情，全國人民都在期盼著疫苗的亮相。整個團隊開啟的是連軸轉模式，以分鐘為進度推動著疫苗的研發。
發酵、滅活、純化等生產工藝研究，小鼠、大鼠、豚鼠、家兔等動物體內評價，覆蓋生產全過程的質量控制，人體臨床研究……每一步走過後回頭看，都充滿著驚險。「每天的心情都像坐過山車。」張雲濤笑言，研發過程中，總能遇到各種各樣的複雜情況。
比如研發的前期環節，要把分離出來的病毒接種到細胞中，讓病毒生長繁殖。有一天，科研人員發現病毒突然停止了生長。「這個時候我們就要去分析生長環境的各種因素；最讓人沮喪的是，所有的因素都調整後，病毒還是不長。那我們只能全部推倒，從頭再來，每一步更加規範、更加小心。」
動物試驗的過程更是充滿了波折。簡單來說，動物試驗就是給動物打上疫苗後，再為其灌上病毒，測試它體內是否會產生抗體，是否會感染病毒。然而，真正實施起來，卻遠沒有這麼簡單。「動物體的試驗並非『一是一二是二』，動物就像人一樣，比如有幾天感冒了，疫苗打完了效果就不好。」幾次試驗下來，張雲濤心裡也慢慢有了譜兒，「綜合抗體的數據出現上下20%的浮動，太正常了，甚至有時候出來的結果完全是反的，這個時候就要平行地看、系統地看。」張雲濤說，一般來說，做動物試驗，都是從小到大一項一項做過來；而這次是各種動物、各項試驗同時推進，將「串聯」任務改為「並聯」。「任務量雖然大了，但也節約了不少時間。」
2020年2月，參與試驗的7種動物都獲得了較好的免疫效果，張雲濤和團隊看到了一線曙光，他緊繃了幾個月的心也終於放了下來。「目前已知的病毒有數萬種，做成疫苗的才50多種。儘管我們遭遇了百年不遇的傳染病，但幸運的是，我們還能做成疫苗。」
之後，喜訊不斷傳來。武漢生物製品研究所與中科院武漢病毒研究所合作，僅用不到3個月的時間，就研製出新冠病毒滅活疫苗。緊接著北京生物製品研究所的新冠滅活疫苗也獲得成功。4月，兩款疫苗相繼被批准進入臨床試驗。這樣的速度放在過去簡直不可思議。
「制勝點除了我們在技術上成熟的積累、從中央到地方各部門的全力保障，還在於我們有一支無私奉獻、全力以赴的團隊。」張雲濤說，研製滅活疫苗，必須與病毒為伍。2020年初，在所有人對新冠病毒避之不及的時候，科研人員卻要將病毒玩弄於「股掌之間」。他時時被團隊成員的奉獻精神感動著：研發實驗室防護等級高，為了減少穿脫防護服的時間，科研人員都盡量減少吃喝，甚至穿上紙尿褲；大半年的時間裡，幾乎每個人都是以辦公室為家，沙發為床，「多睡一個小時」都成了奢望。
有一個小插曲，張雲濤很少向外人提及。在還未獲得臨床批件之前，包括他在內的多位所領導就已經提前帶頭注射，「以身試苗」。「新冠病毒滅活疫苗雖然是超常規在短時間內研發出來的，但一點沒有違背科學規律。該做的試驗一個不少，該走的程序一個不缺。做了一輩子疫苗，這個底氣和信心我們還是有的。」
之後兩期的臨床試驗也的確證明了疫苗的安全性。接種的4064人，從兒童到70歲以上的老人，無一例明顯不良反應，均產生了高滴度免疫應答。
領跑世界
在進行三期臨床試驗時，團隊遇到了一個「自豪」的麻煩。
張雲濤解釋，疫苗的三期臨床試驗，是在流行區域為流行人群接種疫苗後，對疫苗的保護性效果進行觀察，也就是要在疫區「抓出病例」。而當時，我國疫情已得到有效控制。這也意味著，試驗場必須移到國外。這是中國疫苗首次大規模走向海外。
在國外做臨床，涉及到文化、法律、社會制度和經濟利益等諸多因素，我國經驗不夠，一切都得摸索。經過多輪談判，阿聯酋、埃及、巴林等國家成為了第三期臨床試驗的基地。中國生物將這支逆行出征的團隊命名為「長城」，希望他們能構建起抵抗病毒這一入侵者的屏障。
2020年7月9日，「長城」項目團隊肩負重任，飛到阿聯酋首都阿布扎比。飛機一落地，滾滾熱浪就給初來乍到的團隊一個「下馬威」。飲食、語言這些難關還是次要。當時阿聯酋這個接近1000萬人口的國家，每天感染新冠病毒的人數已經達到四五百人，後期甚至增至每天1000餘人，這意味著他們每天都要與病毒面對面。
然而，最具挑戰的還不是艱苦的環境。「做保護性效果的研究是很難的，工作量是普通臨床研究的10到100倍。」張雲濤說，在阿聯酋，4.3萬志願者參與了臨床試驗，其中一半注射了安慰劑，另外一半注射了疫苗；每天，他們要對這4.3萬人進行隨訪，從這4.3萬人里大海撈針，抓出感染者，來觀察疫苗的實際效用。對於病例的「確診」，有一套嚴苛的流程：首先，要由阿聯酋的終點判定委員會判斷其是否為病例，然後再由中國的終點委員會進行判定，之後再由數據安全委員會審核，揭曉該人是否接種疫苗。
遙控指揮的張雲濤給團隊成員定的是「最高標準」，他要求所有病例的資料無懈可擊，每個數據都能經得起專家和時間的考驗。很多年輕人都在巨大的壓力下失聲痛哭過。一天晚上，國內終點委員會在對一病例資料進行複核時，認為資料不足。很少發脾氣的張雲濤情緒失控，不留情面地訓斥了負責人，視頻那頭的成員抹完眼淚，接著投入到數據完善工作中。
阿聯酋的團隊可能不理解的是，張雲濤的怒氣里其實有深深的歉意。當時，中國生物把所有知名的傳染病專家請到了一起，這些專家都是利用休息時間參與病例判定。當晚有一幕深深觸動著張雲濤：參與判定的專家裡有北京地壇醫院感染性疾病診治中心主任醫師李興旺。「李教授，開始了！」正在床上打盹的李興旺聽到招呼，忽地爬了起來；等待間隙，再趕緊眯上一會兒。「專家們都是晝夜工作，我們的一個問題，不僅意味著物力財力的浪費，尤其要犧牲專家寶貴的時間，讓我很不忍心。」
在他的帶領下，海外臨床團隊咬緊牙關，最終以高分通過了嚴苛的審評。2020年最後一天，國家藥品監督管理局依法批准了該公司研發的新冠滅活疫苗附條件上市，這是我國首個上市的新冠疫苗。
之後，張雲濤帶領中國疫苗邁向海外的腳步更加穩健，積極推動著中國生物新冠疫苗加入世衛組織的「緊急使用清單」。
他還記得，疫情後的第二個春節，他依然是在戰鬥中度過的。大年三十晚上，他帶領團隊進行了視頻答辯。面對250多位世衛組織專家提出的尖銳問題，張雲濤回答得有理有據、科學嚴謹，使得疫苗的有效性和安全性數據博得了專家們的充分認可。
去年五一假期，得知世衛組織會發送補充材料的郵件後，張雲濤帶領國際合作、臨床研究等團隊人員在辦公室守到凌晨3時，收到郵件後馬上指導大家開展討論，當天就對世衛組織的問題進行了答覆。3天後，世衛組織批准了中國生物新冠疫苗的緊急使用授權。
「這不僅意味著，世衛組織將中國疫苗作為公共產品向全球提供。也意味著，我們從毒株分離到臨床整個研究的技術標準、質量標準被認可，這是對中國疫苗人、對中國科學家、對中國疫苗產業的巨大肯定！」
在張雲濤看來，消滅一種傳染病與登月同輝。「我選擇公共衛生領域作為自己的終身事業，就會為之奮鬥不止。」
【釋疑】
1 中國生物正在研發奧密克戎疫苗，效果如何？奧密克戎疫苗上市後，可以和之前研發的新冠滅活疫苗混打嗎？
張雲濤：從目前獲得的數據看，奧密克戎株新冠滅活疫苗可誘導針對奧密克戎病毒的高水平中和抗體，同時對貝塔株、德爾塔株均可產生高水平中和抗體。對BA.1和BA.2變異株誘導的中和抗體相當，沒有明顯差異，因此對BA.2、XE等新出現的變異株有效。奧密克戎株新冠滅活疫苗的接種對防止輕症發病、防止隱性感染會有明顯效果。
同一個技術路線的各種疫苗混打不存在問題。未來奧密克戎新冠滅活疫苗上市後，此前接種了新冠滅活疫苗的人群，可以選擇與之前不同廠家生產的疫苗進行序貫加強接種。
2 病毒不斷變異，是否意味著我們要不停地研發新疫苗？
張雲濤：對於新冠病毒，人類的認知尚且有限，不排除未來還會出現新的流行變異株的可能。一旦出現，而原有疫苗效力不足，就不排除需要研發新疫苗的可能。隨著人類對病毒的認識越來越深入，也有可能會開發出適用於所有變異株的疫苗，這也是包括我在內的全球科學家的努力方向。
（原標題：除夕答辯——世衛組織緊急使用授權背後）
來源：北京日報 記者：牛偉坤
流程編輯：L021
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