Cell：浙工大團隊揭示帕金森症的關鍵致病機理

2022年06月30日19:18:16 科學 1266

隨著人類總體壽命的延長，神經退行性疾病對人類健康的威脅日益加劇。帕金森症（Parkinson』s Disease，PD）作為最常見的一種神經退行性疾病，它的致病機理一直不甚明確，相關風險基因如何誘發帕金森症已成為當前科學界和醫學界的研究熱點。

近日，發表在《Cell》上的一項新研究中，來自浙江工業大學長三角綠色製藥協同創新中心溶酶體新葯研發團隊與美國密歇根大學徐浩新教授團隊合作，找到了溶酶體維持其酸性環境的關鍵通道蛋白並揭示了其與帕金森症的潛在關聯。該研究發現，作為帕金森症風險基因的TMEM175是定位於溶酶體的氫離子激活的氫離子通道，其突變是可能誘發帕金森症的關鍵因素之一。

溶酶體作為細胞中重要的酸性細胞器，是細胞內的「垃圾處理站」。它特殊的酸性環境（pH 4.6）和其所包含的多種酸性水解酶可以實現對細胞內大分子、受損細胞器等「垃圾」的降解和再利用，溶酶體的降解再利用功能對細胞的正常生長和功能至關重要。為了研究溶酶體內的酸性環境的維持方式，細胞生物學家們早先已發現一條向內輸送氫離子的通道——溶酶體膜上的氫離子泵V-ATPase。

如果V-ATPase不停地工作導致溶酶體內pH值過低（< 4.6），溶酶體膜上是否存在相應的離子通道來介導氫離子流出溶酶體？也就是幫助溶酶體內過剩的氫離子『泄洪』？

從事溶酶體離子通道多年研究的徐浩新教授開始思考這一問題。徐教授在傳統膜片鉗技術的基礎上大膽創新，發明了溶酶體膜片鉗技術。這一技術成功實現了對溶酶體膜上離子通道電流的直接記錄，大大推進了對溶酶體上離子通道的研究，所以直接記錄氫離子通道電流也變得可能。

在這項新研究中，研究人員利用溶酶體膜片鉗技術，通過表達篩選的方法，發現了氫離子「泄洪閘」——TMEM175，這就是科學家們找了幾十年的溶酶體氫離子通道。

在先前的研究中，TMEM175被認為只是溶酶體膜上的一種鉀離子通道。這項研究顯示，在溶酶體生理條件的酸性環境（pH 4.6）下，TMEM175對氫離子和鉀離子的通透性為五萬比一，通俗地講，就是流過TMEM175通道的離子，約5萬個之中只有一個鉀離子，剩餘全部是氫離子。更為重要的是，這個「泄洪閘」非常「智能」，只有當溶酶體腔內的酸性過高時（pH<4.6），它才會被打開，這讓溶酶體內的pH值能達到一個動態平衡。

經過一系列進一步的驗證，研究團隊終於確認：TMEM175是一個溶酶體上被氫離子激活的氫離子通道（lysosomal, proton-activated, proton-permeant channel，LyPAP）。

在上述重大發現的基礎上，研究團隊進一步尋找TMEM175與帕金森症的潛在關聯。此前，全基因組關聯研究（GWAS）揭示，某些與溶酶體功能密切相關基因的突變與帕金森症的風險高度相關，其中約20%的帕金森症有TMEM175的突變，這一前期發現為團隊的後續研究提供了方向和思路。

為此，研究團隊開始探索「泄洪閘」即TMEM175功能受損誘發帕金森症的潛在機制。研究發現，溶酶體膜上的V-ATPase與TMEM175協同作用，通過調控氫離子的泵入和流出，實現了溶酶體內氫離子濃度的動態平衡亦即穩定的pH，從而保證其正常的生理功能。