

2022
EHA年會
2022年6月9日~12日,第27屆歐洲血液學年會(EHA)於線上+線下召開,會議彙集了世界各地的血液腫瘤專家,公布了多項重磅研究結果。北京醫院劉輝教授及其團隊有一篇有關CDK7抑製劑THZ1誘導急性髓系白血病(AML)細胞凋亡的研究入選了本次EHA會議的壁報展示,醫脈通特別邀請劉輝教授進行採訪,解讀該研究的意義並分享轉化醫學為血液系統腫瘤帶來的改變。
醫脈通:AML是一種異質性血液惡性腫瘤,患者總體預後較差,且老年患者居多。能否請您談談老年AML的治療進展,以及還存在哪些未被滿足的臨床需求?
劉輝 教授
與年輕患者相比,老年AML患者一般情況差,合併症多,多數不能耐受強化化療,治療難度大;此外,在疾病特徵方面,老年AML患者不良核型比例多,基因突變更為複雜。近年來,隨著多種新葯的出現和應用,AML的治療取得了快速進展。現在臨床醫生在制定治療方案時,不僅需要考慮患者能否耐受高強度誘導化療,而且還必須考慮到患者的疾病特徵——細胞遺傳學和分子遺傳學,以確定能否應用新的、低強度治療方案。
美國國立綜合癌症網路(NCCN)指南建議對年齡≥60歲的患者進行老年綜合評估(comprehensive geriatric assessment,CGA),以判斷老年AML患者能否耐受強化化療。CGA旨在通過一系列評分量表,從多方面對老年人進行客觀、可量化、可重複的評估,據此預測化療耐受性以及指導醫生對患者的治療選擇。評估內容包括患者年齡、合併症、合併用藥、生存狀態、精神狀態、營養狀態、社會支持等。對於不適合接受強化療的患者,目前維奈克拉聯合去甲基化藥物(HMA)是治療老年AML的首選治療方案。在比較維奈克拉+阿扎胞苷(AZA)與單葯阿扎胞苷在不適合標準化療的老年AML患者的III期臨床研究中,聯合用藥組的中位生存期(14.7個月vs. 9.6個月)及完全緩解率(CR+CRi:66.4% vs. 28.3%)均優於單葯阿扎胞苷組。在比較維奈克拉+低劑量阿糖胞苷(LDAC)和單葯LDAC的III期臨床研究中,聯合用藥組的中位生存期(8.4個月vs. 4.1個月)及完全緩解率(CR+CRi:48% vs. 13%)優於LDAC單葯組。除了基於維奈克拉的聯合治療以及單葯去甲基化治療,可以依據患者突變譜選用小分子靶向藥物,如FLT3抑製劑、IDH抑製劑、SMO抑製劑,以及抗CD47單抗。
儘管我國目前在老年AML的診治方面取得了重要進步,但是應該看到,AML在多數情況下仍然是不可治癒的。維奈克拉聯合HMA的CR+CRi的中位持續時間只有11.3個月,患者在疾病緩解後會再次複發,所以探索新的藥物是很有必要的。
醫脈通:您和您的團隊在本次EHA會議上報告了1篇有關CDK7抑製劑THZ1誘導AML細胞凋亡的研究,可否請您詳細解讀下這項研究,並談談該結果對AML治療的意義?
劉輝 教授
在該研究中,我們發現CDK7的共價抑製劑THZ1降低了AML細胞(THP1、MOLM-13、OCI-AML3)的活力,並以劑量和時間依賴性的方式誘導細胞凋亡。THZ1減少了磷酸化CDK1和CDK2的表達,使細胞周期停滯在G0/G1期;抑制RNA Pol II的CTD Ser2、Ser5、Ser7的磷酸化,進而抑制細胞的全局轉錄。AZA和THZ1的聯合治療協同地抑制了AML細胞活力,促進AML細胞凋亡,顯著的下調了抗凋亡蛋白MCL1的表達。RNA測序結果表明,AZA和THZ1的聯合用藥顯著抑制了MYC及其靶基因的表達,之後我們又在蛋白水平和mRNA水平證明了聯合用藥對c-MYC的抑制作用。c-MYC是一個著名的腫瘤基因,通過靶向下游基因調節多種生物過程,包括細胞生長、細胞周期和代謝,既往研究證明c-MYC的高表達與AML的發生和耐藥性有關。抑制c-MYC的表達是一個很有前景的治療手段。我們的研究在細胞水平證明了CDK7抑製劑單葯和與阿扎胞苷聯合治療在AML中的有效性,可能為AML的治療提供新的選擇。
此外,本研究中使用的MOLM-13細胞系伴有FLT3-ITD突變,這是一種常見的驅動突變,提示AML患者預後不良。儘管有各種與FLT3抑製劑的雙聯或三聯療法,包括化療+FLT3抑製劑和HMA+維奈克拉±FLT3抑製劑,但FLT3-ITD患者的預後仍然不佳。我們的數據表明,THZ1對FLT3-ITD陽性白血病細胞有潛在的治療價值,並能增強AZA的抗白血病活性。
醫脈通:自2003年美國國立衛生研究院(NIH)提出轉化醫學這一概念以來,給血液系統腫瘤的研究帶來了什麼樣的改變,您能簡單談談嗎?
劉輝 教授
轉化醫學旨在打破基礎醫學與藥物研發、臨床醫學之間的屏障,建立實驗室與臨床的雙向聯繫。轉化醫學模式主要分T1和T2兩類,T1即"從實驗室到病床"(bench to bedside),主要將基礎研究轉化到臨床應用領域(包括醫療、預防、護理),為疾病的診斷和治療提供更先進的理念、手段、工具和方法,提高臨床疾病的預防和診治水平。T2即"循證基礎上的應用推廣"(evidence based implementation and sustainability),臨床研究者將臨床問題及時反饋,將臨床問題轉入相應的基礎領域進行深入研究。轉化醫學將科研成果運用於臨床,並收集臨床試驗數據反饋於基礎研究,達到臨床與科研的雙贏。
得益於轉化醫學的快速發展,血液腫瘤的診治發生了巨大變化。以AML為例,新一代測序技術檢測到十餘種高頻AML突變基因,其中FLT3-ITD突變可見於30%的AML患者,因較高複發率和複發後低緩解率成為AML預後不良的標誌。第一代FLT3抑製劑索拉菲尼和第二代奎扎替尼聯合化療將難治、複發AML挽救治療反應率由10-20%提高到30-54%,實現了從實驗室到臨床的轉化。再者,在用維奈克拉聯合HMA治療AML的過程中,發現FLT3-ITD突變與維奈克拉聯合用藥耐葯相關,將這一問題轉化為基礎研究,探究FLT3-ITD突變在繼發性耐葯中發揮的作用,就實現了從臨床到實驗室的轉化。轉化醫學促成了「精準醫學」指導下的個體化治療,極大地推動了血液腫瘤的發展,為血液腫瘤患者帶來了福音。
此外,我們團隊發表在今年EHA會議上的這篇研究就是從臨床待解決的問題出發,從探索新的AML治療藥物著手,證明了CDK7抑製劑單葯及與AZA聯合用藥在AML細胞中的有效性,為CDK7在AML中的應用提供臨床前研究基礎。我們將進一步進行動物實驗,驗證AZA及THZ1兩葯聯合在體內作用的有效性和毒性。在此基礎上,可以將該研究成果進一步運用於臨床,實現科研成果向臨床的轉化。

劉輝 教授
北京醫院血液科主任,醫學博士,主任醫師,博士生導師
中華醫學會血液學分會紅細胞疾病學組委員
中華醫學會血液學分會淋巴瘤學組委員
中央保健會診專家
中國老年學學會血液分會常務委員兼副總幹事
中國抗淋巴瘤聯盟委員
中國女醫師協會臨床腫瘤專委會常委
中國女醫師協會血液學專委會委員
北京醫學會血液學分會委員
北京醫師協會血液內科專科醫師分會常務理事
主要研究方向:老年血液腫瘤臨床及研究
《中華血液學雜誌》通信編委、《白血病.淋巴瘤》編委、《臨床藥物治療雜誌》編委
編輯:Quinta
審核:劉輝教授
排版:Wenting
執行:siqili